[WIKI, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA. FUNDACIÓN UNIVERSITARIA SAN MARTIN. NOVEDOSO SISTEMA WEB CON ACTUALIZACIONES EN TROMBOFILIA.]
Dra. Luzdenis Ariza De La Hoz
Dr. Ricardo Borda Coordinador de Gineco Obstetricia FUSM
RESUMEN:
Uno de los temas fundamentales en Ginecología y Obstetricia son las Trombofilias, y se deben deidentificar mediante el reconocimiento de factores de riesgos y la aplicación de métodos diagnósticos con el fin de tomar conductas profilácticas y/o terapéuticas importantes ante situaciones predisponentes y lograr llevar el embarazo hasta término. La clasificación de los niveles de evidencia y los grados de recomendación se realizarán de acuerdo con la clasificación de la medicina basada en la evidencia de Oxford. Se realizará la búsqueda de experimentos clínicos controlados o revisiones de meta-análisis para cada recomendación en la base de datos PubMed, MD consult, Ovid y Science Direct, o revisiones sistemáticas de COCHRANE, Basado en los términos MESH: thrombophilia and Pregnancy. 2. INTRODUCCION Inicialmente esta Wiki estará enfocada al área de Ginecología y Obstetricia en el tema de Trombofilias de donde se podrán derivar otros temas que están muy relacionados como: Trombofilias heredadas entre estas: deficiencia de proteína C, S, y antitrombina, Mutación del factor V de Leiden, Hiperhocisteinemia, Sindrome de plaquetas pegajosas, y además se puede derivar el tema de trombofilias adquiridas como: Sindrome de Anticuerpos antifosfolípidos, Lupus eritematoso sistémico y embarazo, el Screening de las trombofilias, y su tratamiento. Actualmente la trombofilia se define con un grupo de enfermedades que se caracteriza por alteración en el sistema de coagulación con aumento del riesgo de presentar cualquier evento trombotico (TEV, trombosis venosa en cualquier sitio o embolia pulmonar). Las pacientes con trombofilias tienen un estado protrombótico intrínseco que en sí solo es insuficiente para causar trombosis, pero puede conducir a un evento, cuando se superponen factores de riesgos como la edad, trombosis en edades tempranas, historia familiar, entre otros. El objetivo primordial es identificar las trombofilias mediante el reconocimiento de factores de riesgos y la aplicación de métodos diagnósticos con el fin de tomar conductas profilácticas y/o terapéuticas importantes ante situaciones predisponentes y lograr llevar el embarazo hasta término. Estas alteraciones biológicas se pueden dividir en dos clases: las trombofilias heredadas y las trombofilias adquiridas las cuales se desarrollarán en este trabajo.
3. OBJETIVO GENERAL
Crear una herramienta efectiva para la investigación médica actualizada en la Web, de fácil y rápido acceso para el personal de la salud, principalmente para aquellos gineco-obstetras que se encuentran en constante contacto con la mujer gestante.
3.1 Objetivos Especificos:
Clasificar las trombofilias en el embarazo.
Distinguir los diferentes factores de Riesgos que se encuentran asociados con las trombofilias y para el desarrollo de trombosis venosa o embolia.
Describir las características Clínica del síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos.
Identificar las pacientes que se beneficiarían de un cribado para el diagnóstico de trombofilias.
Enumerar las diferentes pruebas que se incluyen en el Screening de trombofilias
Conocer los aspectos básicos del tratamiento de las trombofilias en el embarazo.
Definir el uso de tromboprofilaxis en las pacientes con trombofilias durante el embarazo y los diferentes anticoagulantes utilizados.
4. TROMBOFILIAS
4.1 Historia La trombofilia es un término que fue introducido por primera vez por Egeberg en 1965 cuando identificó en una familia noruega la tendencia a presentar cuadros de trombosis, causados por deficiencia de la antitrombina.[1] Pero antes de este descubrimiento, Wassermann en 1906 detectó los primeros anticuerpos (Acs) antifosfolípidos en pacientes con Sifilis.1 En 1957 Laurell y Nilsson fueron los primeros en asociar los resultados de falsos positivos en la serología con las alteraciones de la coagulación y el aborto recurrente.(1) En 1963 Bowie relacionó el anticoagulante lúpico (AL) con la trombosis.(1) En 1980 Firkin establece la relación del aborto recurrente con el anticoagulante lúpico (AL).(1) En 1983 Huges y Harris describe por primera vez el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF).(1) Love y Santoro reportaron en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), la presencia de anticuerpos (Acs). anticardiolipinas (+) en un 59% de las pacientes con perdida fetal y en 5% con Acs. Anticardiolipinas (–).(1) En 1990 se descubre que los Acs. Anticardiolipinas necesitan de una proteína b2-glicoproteína I del plasma para unierse a los fosfolípidos de carga negativa. En 1999 Kupfermine asoció las trombofilias con el aumento del riesgo de preeclampsia, desprendimiento de placenta RCIU y Parto pretérmino.[2] 4.2. Mecanismo de la coagulación
En el mecanismo de la coagulación intervienen más de 50 sustancias tanto en la sangre como en los tejidos; algunas de éstas promueven la coagulación llamadas procoagulantes, y otras inhiben la coagulación denominadas anticoagulantes. El hecho de que la sangre se coagule o no, depende del grado de equilibrio que exista entre éstos dos grupos. La coagulación se realiza mediante 3 pasos esenciales:
Una compleja cascada de reacciones químicas que implican a los factores de coagulación, desencadenada como respuesta a la rotura del vaso o un daño de la sangre, formándose un complejo de sustancias activadas conocidas como activador de protrombina.
El activador de protrombina cataliza la conversión de protrombina en trombina, en presencia del Ca++ iónico.
La trombina convierte el fibrinógeno en hilos de fibrina que atrapan las plaquetas, eritrocitos y plasma para formar el coágulo.
Existen dos vías para formar el activador de protrombina: La vía intrínseca y la vía extrínseca (fig. 1) en amabas vías actúan las betaglobulinas que son factores de la coagulación, definidas como formas inactivas de enzimas proteolíticas, que cuando se activan, sus acciones enzimáticas producen las reacciones en cascada del proceso de la coagulación.[3],[4]
Fig.1 Cascada de la Coagulación. Activación de la trombina.
Fig.1 Cascada de la Coagulación. Activación de la trombina.
Fig.1_Cascada_de_la_Coagulación._Activación_de_la_trombina..png Fig.1_Cascada_de_la_Coagulación._Activación_de_la_trombina._2.jpg 4.2.1. Formación del tapón plaquetario(Fig. 2) Después de la disrupción vascular, las plaquetas se adhieren al colágeno sub-endotelial, mediada por el factor de von Willebrand por medio de "puentes" ancladose en un extremo con el colágeno sub-endotelial y en el otro a las plaquetas GPIb / IX / V receptor. Las plaquetas también se adhieren a otras proteínas sub-endoteliales de la matriz extracelular.Las plaquetas adheridas se activan, y aumentan la actividad de la fosfolipasa C la cual favorece la síntesis del tromboxano y la fosforilación de proteínas que promueven la liberación de gránulos, incluyendo gránulos alfa-que contienen factor de von Willebrand, trombospondina, factor plaquetario 4, el fibrinógeno, tromboglobulina beta, y el factor de crecimiento derivado de plaquetas, así como gránulos densos que contienen difosfato de adenosina y serotonina.El difosfato de adenosina induce un cambio en el receptor GPIIb / IIIa en la membrana de las plaquetas, lo que resulta en agregación plaquetaria a través de la alta afinidad con la formación de fibrinógeno y otras proteínas.La liberación de los gránulos alfa también promueve la exteriorización del factor plaquetario 4, una quimioquina con potente actividad neutralizadora de la heparina, así como otros factores procoagulantes, que conduce a la generación de trombina. La trombina se une con el tipo 1 y los receptores de tipo activados 4 proteasa-(PAR-1, -4) en la membrana de las plaquetas, que sirve como estímulos para la activación de plaquetas. Otros factores, tales como la epinefrina y el factor de activación plaquetaria, contribuyen a la activación de las plaquetas. La activación plaquetaria está limitada por el flujo de sangre y agentes elaborado por un endotelio intacto, incluyendo la prostaciclina, óxido nítrico, y difosfatasa de adenosina (ADPa) (fig.3).4
Fig. 2 Formación del tapón plaquetario. Ref. http://www.gsk.es/images/area-de-salud/trombosis_clip_image004_0000.jpg
4.2.2. Formación de tapón de fibrina: cascada de coagulación
El factor tisular (FT), es una glicoproteína de la célula de la membrana, es el máximo responsable para el inicio de una adecuada hemostasia, como la activación plaquetaria por sí sola no puede generar un tapón hemostático eficaz. La supervivencia intrauterina no es posible sin el factor tisularTF, a diferencia de la ausencia de cualquiera de las plaquetas o fibrinógeno.El factor tisular se expresa en las membranas celulares de la región perivascular de las células musculares lisas, fibroblastos y células de tejidos parenquimatosos; el TF también circula en la sangre en concentraciones muy bajas, como parte de células derivadas de micro-partículas o en una forma soluble. Estas micro-partículas de apoyo al TF-contribuyen a la coagulación mediante la unión con las plaquetas en los sitios de lesión vascular a través de la interacción de la glicoproteína P-selectina ligando-1. En presencia de calcio ionizado, el TF que se encuentra en la región perivascular de las células o de la unión de las plaquetas entra en contacto con el plasma del factor VII y los fosfolípidos cargados negativamente (aniónicos) de la membrana celular (Fig. 3). El factor VII tiene una baja actividad de coagulación intrínseco, puede auto-activarse después de la unión al TF, y / o puede ser activado por la trombina, así como factores IXa, Xa, o complejo XIIa.10. El TF / factor VII (a) o bien pueden activar directamente el factor X (anteriormente conocida como la vía extrínseca) o generar la activación del factor IX por medio del factor Xa. El complejo del factor IX con su cofactor, el factor VIII a, activa el factor X (antes conocida como la vía intrínseca). Una vez activado el factor Xa, se activa el factor Va, para convertir el factor II (protrombina) al factor IIa (trombina). Los cofactores, factores V y VIII, cada uno puede ser activado por cualquiera: trombina o el factor Xa (fig. 3).Una segunda vía de generación de trombina está disponible, que resulta de la activación del factor XI por el factor XIIa, trombina-activada, típicamente en la superficie de las plaquetas activadas. El factor XII puede ser activado por la acción de la calicreína y su cofactor, de alto peso molecular Quininógenos, y por la plasmina. La activación del factor IX también puede ocurrir a través del factor XIa. El fibrinógeno es activado por la trombina para producir fibrina. Un tapón hemostático estable se crea como monómeros de fibrina auto-polimerizados y están reticulados por la trombina-activada factor XIIIa (fig.2). Por lo tanto, la trombina es el punto final de la coagulación ya que no sólo activa las plaquetas y la fibrina, sino que también genera, junto con el factor Xa, la activación de los cofactores esenciales de la coagulación, los factores V y VIII, y además media la activación antes mencionada de los factores VII, XII y XIII (Fig. 3).5
Fig. 3La activación de la cascada de coagulación que conduce a la formación de un tapón de fibrina. El factor tisular inicia la cascada de coagulación extrínseca. El complejo factor Xa con su cofactor, el factor Va, para convertir la protrombina en trombina.La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina. Una segunda vía de generación de trombina está también disponible. Ref. Clinical Obstetrics the fetus y mother e Albert Reece, Jhon Hobbins
El sistema anticoagulante procura equilibrar el sistema hemostático para evitar la generación de trombina excesiva o inapropiada. El sistema consta de moléculas anticoagulantes efectoras e inhibidora (Fig.4).[5] La molécula inhibidora es el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), que forma uncomplejo con el TF, el factor VIIa y el factor Xa (el complejo de la protrombinasa). Este bloque puede ser evitado por la generación de factor XIa. Adicionalmente, durante el período de tiempo (10-15 segundos) antes de la inhibición de la protrombinasa mediado por el TFPI, una cantidad suficiente de los factores Va, VIIIa, IXa, Xa y trombina pueden ser generados para sostener la coagulación. El sistema de la proteína C juega un papel central en la regulación de la trombina. Una vez que la trombina se forma, se une a la trombomodulina en la superficie de las células endoteliales. Un cambio resultante permite que la trombina active la proteína C cuando se une al endotelio dañado o con la proteína del receptor endotelial C (EPCR). La proteína C activada (APC) se une a su cofactor, la proteína S (PS), para inactivar los factores Va y VIIIa. La proteína Z (PZ) es una proteína con un peso molecular de 62-kDa, la vitamina K-dependiente de la proteína plasmática que sirve como un cofactor para inhibir la proteasa dependiente de la PZ (ZPI) del factor Xa. Cuando ZPI está unido a la PZ, su actividad inhibidora se mejora. La molécula ZPI también inhibe el factor XIa en un proceso de PZ independiente. La PZ es fundamental para la regulación de la actividad del factor Xa, junto con TFPI. La PZ aumenta rápidamente durante los primeros meses de vida, seguido por un aumento lento en la infancia, con los niveles alcanzados durante la pubertad para adultos. La carencia de la PZ influye en el fenotipo protrombótico en pacientes con el factor V Leiden, y los bajos niveles plasmáticos de la PZ han sido reportados en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos. También hay cierta evidencia que la deficiencia de la PZ sugiere un papel importante en el riesgo de sangrado. El inhibidor del factor Xa y de la trombina es la antitrombina. La antitrombina se une tanto a la trombina o al factor Xa y vitronectina. Un cambio con formacional facilita la unión a la heparina, que aumenta la tasa de inactivación de la antitrombinaa la trombina.
Fig. 4 Sistema de anticoagulante y fibrinolíticos. Los componentes clave del sistema anticoagulante, lo que impide la generación de trombina excesiva o inapropiada, consta del inhibidor de la vía del factor tisular, el sistema de la proteína C, y antitrombina. El sistema fibrinolítico es crítico para la prevención de la trombosis. La plasmina degrada lafibrina, que conduce a la formación de productos de degradación de la fibrina. La plasmina es creada por la proteólisis del plasminógeno bajo la proteolisis por activador del plasminógeno tipo uroquinasa (UPA) o de tipo tisular activador del plasminógeno (tPA). Los inhibidores de la fibrinólisis incluyen inhibidor activador del plasminógeno-1 (PAI-1), inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI-2), y la trombina-activable inhibidor de la fibrinólisis (TAFI). Ref. Clinical Obstetrics the fetus y mother e Albert Reece, Jhon Hobbins
Fig._4_Sistema_de_anticoagulante_y_fibrinolíticos..png 4.2.4. Fibrinólisis La fibrinólisis es también crucial para la prevención de la trombosis (Fig. 3Fig._3_La_activación_de_la_cascada_de_coagulación.png). La plasmina degrada la fibrina, dando lugar a productos de degradación de fibrina. La plasmina es creada por la proteólisis del plasminógeno a través del plasminógeno activador tisular (tPA). Las células endoteliales producen un segundo activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). También hay una serie de inhibidores de la fibrinolisis (Fig. 3). La plasmina es directamente inhibida por α2- inhibidor de plasmina, que se puede enlazar al coágulo de fibrina para prevenir la fibrinólisis prematura. Las plaquetas y células endoteliales liberan inhibidor activador del plasminógeno tipo 1(PAI-1) en respuesta a la trombina. La decidua es también una fuente muy rica de PAI-1, mientras que la placenta es la principal fuente de PAI-2.El inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI), activado por elcomplejo trombina-trombomodulina, es un cuarto inhibidor de la fibrinólisis. El sistema fibrinolítico tiene efectos anticoagulantes. Por ejemplo, los productos de degradación de la fibrina inhiben la acción de la trombina, una fuente importante de la hemorragia en la coagulación intravascular diseminada (CID). Además, el PAI-1 unido a la vitronectina y a la heparina inhibe directamente la trombina y el factor Xa.5 4.2 Epidemiología Las trombofilias son más frecuentes en mujeres que en hombres en una relación 5:1. Del 10 al 16% de las mujeres que han tenido abortos espontáneos presentan algún tipo de trombofilia. El 10% de las pacientes con trombofilias llegan al término. El 40% de las muertes fetales ocurren sobre las 10 semanas de gestación.1 Existen factores de riesgos que se encuentran asociados con las trombofilias, entre estos encontramos:
Edad menor 50 años
Enfermedades cardiacas concomitantes
Tabaquismo
Historia familiar de primer grado, de enfermedad cardiaca prematura o eventos tromboticos
IMC mayor de 30
Microalbuminuria
Uso anticonceptivos orales (ACO) o terapia de reemplazo hormonal (TRS)
Neoplasia.
Sindrome nefrótico
Existen algunos factores de riesgos importantes para el desarrollo de trombosis venosa o embolia, entre estos tenemos: Complicaciones médicas:
Hipertensión
Enfermedades del corazón
Trombofilias
Historia de trombosis
SAF
Enfermedad de celulas falciformes
Lupus
Diabetes
Obesidad
Factores de riesgos antes del parto
IMC mayor de 25
Tabaquismo (10-30 cigarrillos día)
Embarazo gemelar
Inmovilización
Factores de riesgo después del parto
Fumadores
Hemorragia con o sin cirugía
Infección por parto vaginal o cesárea
4.3 Trombofilias heredadas Las Trombofilias heredadas son un grupo heterogéneo de trastornos asociados con diversos grados de aumento del riesgo trombotico. Hasta hace poco, estos trastornos consistían en deficiencias de la proteína S y proteína C (la proteína C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma y se sintetiza en el hígado a partir de la vitamina K) y antitrombina. Una asociación entre una mutación en el gen del factor V y aumento del riesgo trombotico fue reportado por primera vez en 1994, denominada mutación del factor V de Leiden. Esta trombofilia es la de mayor prevalencia junto con la elevación del FVIII: c y de menor frecuencia la deficiencia de anticoagulantes naturales siendo estos los de mayor riesgo de evento trombotico. (tabla1).2, [6]
Prevalencia de las trombofilias heredadas Tabla 1. Ref. Michiel Coppens, MD, Stef P. Kaandorp, MD, Saskia Middeldorp, MD, PhD. Inherited Thrombophilias. Obstet Gynecol Clin N Am 33 (2006) 357–374
4.3.1. Deficiencia de proteína S, C y Antitrombina
La antitrombina, la proteína S y la proteína C funcionan como anticoagulantes naturales, la deficiencia de una de éstas proteínas conducen a un desequilibrio en la actividad de la coagulación basal hacia un estado protrombótico. Existen tres tipos de deficiencia de antitrombina y proteína C la cual puede circular de forma libre y total: Tipo I: Los niveles de antígenos (Ags) y actividad de los anticoagulantes naturales se encuentran disminuidos. Tipo II: Los niveles de Ags total y libre son normales pero la actividad de los anticoagulantes naturales es deficiente. Tipo III: El Ag total es normal pero el Ag libre y la actividad de los anticoagulantes naturales son reducidos. Esta clasificación es desconocida pero de importancia clínica.3
4.3.1 Mutación del Factor V de Leiden La mutación del factor V de Leiden es relativamente común en el 5% de los estadounidense de raza blanca, el 1% de los afro-americanos, y 5.9% de los europeos, pero es poco frecuente en Asia y África. La mutación del factor V se asocia con resistencia a la proteína C activada (APC) y esla mutación más común de las trombofilias heredadas pero la menos trombotica, se hereda de forma autosómica dominante, su heterocigosidad se encuentra en un 20 al 40% de las pacientes no embarazadas que han presentado eventos tromboticos, mientras que la homocigosidad confiere un riesgo mayor de 100 veces de producir una enfermedad tromboembolica.3, 5,6 Se trata de una mutación puntual en el gen que codifica el factor V de la coagulación (G1691A), provocando una sustitución de arginina por glutamina en la posición 506 de la proteína, haciendo que el factor Va sea resistente a la proteína C. (Fig.5) 6, [7]
Fig.5 Mutación del factor V de Leiden. Ref. Pelle G. Lindqvist, MD, PhD, Per Olofsson, MD, PhD, and Bjo rn Dahlba. Use of Selective Factor V Leiden Screening in Pregnancy to Identify Candidates for Anticoagulants. VOL. 100, NO. 2, AUGUST 2002 by The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Elsevier Science Inc.
Ref. Michiel Coppens, MD, Stef P. Kaandorp, MD, Saskia Middeldorp, MD, PhD. Inherited Thrombophilias. Obstet Gynecol Clin N Am 33 (2006) 357–374
Cuando los niveles de homocisteína se encuentran entre 15-100 mcmol/L se considera una Hiperhocisteinemia (HHC) leve – moderada. La Hiperhomocisteinemia grave se caracteriza por niveles de homocisteína en ayuno mayor de 100mcmol/L causada por la deficiencia de cistationina b- sintetasa, los individuos afectados que desarrollan homocistonuria tienen riesgo de presentar anomalías esqueléticas, enfermedades vasculares prematuras, alteraciones mentales, defectos del tubo neural, trombosis vascular de la placenta, preeclampsia, DPPNI, perdidas de embarazos recurrentes. El aumento de 5mcmol/L de la homocisteína se asocia con un 27% de mayor probabilidad de TEV.7, [8] El mecanismo de la HHC para producir eventos tromboticos (TEV) es la disfunción endotelial o la apoptosis mediada por la alteración de la biodisponibilidad del oxido nítrico, la inducción de la actividad del factor tisular y el deterioro de la regulación de los antioxidantes generando alteración de la reactividad plaquetaria, alteración de la vía de la prostaciclina, inhibición de la actividad tisular del plasminógeno, inhibición de la proteína C.7 El suplemento de acido fólico a dosis de 0.5-5mg disminuye los niveles de HCY en un 25% y el suplemento de Vitamina B12 a dosis de 0.5 mg/día disminuye los niveles de HCY en un 7%.6
4.3.3 Sindrome de plaquetas pegajosas El síndrome de plaquetas pegajosas (SPP) se define como un transtornos de agregabilidad plaquetaria caracterizado por un incremento anormal de las mismas y con mayor riesgo de enfermedades tromboembolicas. La prevalencia de éste síndrome aún es desconocida, pero hay informes que sugieren que es frecuente. Hay datos de que el SPP es el responsable del 20% de la trombosis arterial y el 13% de las venosas en las que no es posible identificar su causa. Se ha identificado un 50% de pacientes con trombosis de vasos retinianos, un 30% corresponde a isquemia cerebral transitoria, el 20% a infarto agudo del miocardio y un 15% de pérdidas fetales recurrentes. Para confirmar el SPP se debe establecer la hiperagregabilidad plaquetaria. El método que más se utiliza es el de Mammen que consiste en obtener sangre del paciente en ayuno entre las 8 a 10 de la mañana, después de la punción venosa, se libera el torniquete y se desechan los primeros 5 ml de sangre, luego se aspiran 18 ml de sangre en una jeringa llena de 2 ml de citrato de Na al 3.8%, luego se centrifuga en menos de 10 min de la toma a 100 Gys y a TºC ambiente para obtener plasma rico en plaquetas, la mitad de éste plasma se vuelve a centrifugar a 2.000 Gys durante 20 minutos a TºC ambiente para obtener plasma pobre en plaquetas. Para la prueba de agregación plaquetaria se mezcla el plasma rico en plaquetas con el plasma pobre en plaquetas para obtener un recuento plaquetario de 200x 109/L. La agregación plaquetaria se mide en un angregómetro y se registran los cambios en la densidad óptica, manteniendo una TºC de 37 y el agitador a velocidad constante. La agregación se induce con tres concentraciones y dos reactivos diferentes. La agregación máxima se expresa como el porcentaje de la transmisión de la luz calibrado para cada muestra. Los valores anormales para cada agregación plaquetaria con las tres concentraciones de agonistas de difosfato de adenosina (ADP) (2.34, 1.17 y 0.58mcmol) son variable pero casi siempre están por encima de 55, 36, 12%, respectivamente. Para las tres concentraciones de epinefrina (11, 1.1 y 0.55 mcmol) con un porcentaje por encima 80, 27 y 20% respectivamente. (Tabla 3)9 De acuerdo con los resultados de agregación plaquetaria el SPP se divide en: Tipo I: se caracteriza por hiperagregabilidad con ADP y epinefrina, tipo II: hiperagregabilidad solo con epinefrina, y el tipo III: hiperagregabilidad plaquetaria solo con ADP. (Tabla 4)[9]Fig 6
Tabla 3. Valores de referencia en la investigación del síndrome de las plaquetas pegajosas. Ref. Israel Parra Ortega, Roberto A. Estrada Gómez, Guillermo J. Ruiz Argüelles Síndrome de las plaquetas pegajosas, la condición de trombofilia heredada más frecuente en pacientes mexicanos Medicina Universitaria 2007;9(34):20-23
Tabla 4. Criterios diagnósticos del Síndrome de plaquetas pegajosas. Ref. Israel Parra Ortega, Roberto A. Estrada Gómez, Guillermo J. Ruiz Argüelles Síndrome de las plaquetas pegajosas, la condición de trombofilia heredada más frecuente en pacientes mexicanos Medicina Universitaria 2007;9(34):20-23
Fig. 6 Hiperagregabilidad plaquetaria. Ref. Israel Parra Ortega, Roberto A. Estrada Gómez, Guillermo J. Ruiz Argüelles Síndrome de las plaquetas pegajosas, la condición de trombofilia heredada más frecuente en pacientes mexicanos Medicina Universitaria 2007;9(34):20-23
La hiperagregabilidad plaquetaria se revierte con el uso de inhibidores de agregación plaquetaria, entre los cuales se recomienda el asa en dosis de 100 mg/día la cual es suficiente para reducir el riesgo de trombosis en pacientes con SSP. Cuando se suspende su consumo, vuelven las alteraciones en las pruebas de laboratorio y aumento el riesgo de eventos tromboticos. Existen otros medicamentos como la clorhidrato de ticlopidina el cual también es un antiagregante plaquetario especifico a dosis de 250-500 mg/día.7,9 4.3.4. Deficiencia del FVII o enfermedad de Von Willebrand
La enfermedad de Von Willebrand (EVW) Fig. 7 fue descrita por primera vez en1926 por un médico finlandés llamado Erik von Willebrand. Este describió grave trastorno hemorrágico muco-cutáneo en una familia del archipiélago Aland en el mar Báltico. El caso índice de esta familia, una mujer joven llamada Hjordis, presento en su cuarta menstruación una hemorragia que le causó la muerte. Al menos otros cuatro miembros de la familia fallecieron a consecuencia de una hemorragia grave, y a pesar de que inicialmente se les diagnosticó seudohemofilia, el Dr. Von Willebrand comprobó que, a diferencia de la hemofilia, esta enfermedad afectaba a ambos sexos. También notó que los individuos afectados presentaban un tiempo de sangrado prolongado a pesar de tener un número de normal de plaquetas. A mediados de los años 50 se descubrió que éste trastorno estaba asociado a la deficiencia del FVIII y que la hemorragia se podía corregir con transfusión de plasma. A principios de los años 70 se realizó una importante diferenciación inmunológica entre el FVIII y Factor de Von Willebrand (FVW). El gen del FVW está localizado en el brazo corto del cromosoma12 en el p13.3, abarca 178 kilo bases (kb) y constituye 52 exones cuyo tamaño oscila entre 1.3 kb (exón 28) y 40 pares de bases (pb) (exón 50). El RNAm codificado del FVW tiene 9kb de longitud y la molécula traducida pre-pro-FVW contiene 2.813 aminoácidos (AA), consta de un péptido señal de 22AA, un pro-polipéptido de 741AA y una subunidad madura secretora de 2.050 AA que posee todos los puntos de unión para la función hemostática del FVW. Hasta el momento se han publicado 140 polimorfismos. El FVW se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos como una subunidad proteica que experimenta una compleja serie de modificaciones postranslacionales, como dimerización, glucosilación, sulfatación y a la larga multimerización. Posteriormente, la proteína procesada se libera a la circulación o se almacena en organelos especializados: los cuerpos de Weibel-Paladedelas células endoteliales o los gránulos-a. El FVW es secretado al plasma, donde circula como una larga proteína con un peso molecular que oscila entre 500 y 20.000kd, dependiendo del grado de multimerización de la subunidad. El FVW es una proteína multifuncional adherente que posee importantes funciones en la hemostasia, entre las que se encuentran:
Desempeñan un papel fundamental en los estadios celulares iniciales del proceso hemostático.
El FVW se fija al complejo receptor glucoproteico plaquetario (GP)Ib/IX para iniciar la adherencia plaquetaria al sub-endotelio. Tras la adherencia, la activación plaquetaria ocasiona la exposición del receptor integrina GPIIb/IIIa através del cual el FVW y el fibrinógeno median la agregación plaquetaria (figura8).
Es una proteína transportadora del cofactor procoagulante FVIII. El FVW se fija al FVIII y lo estabiliza; en consecuencia, niveles bajos del FVW o una fijación defectuosa del FVW al FVIII disminuye los niveles del FVIII debido a que la proteína C activada acelera su degradación proteolítica.
La EVW se caracteriza por presentar antecedentes personales de hemorragias mucocutáneas importantes, estudios de laboratorios con un FVW anormal y antecedentes familiares con éste mismo trastorno. Fig. 9 . La valoración del laboratorio consta de medidas cuantitativas y cualitativas del FVIII y del FVW. Los resultados varían desde la ausencia casi completa del FVIII en la EVW tipo 3 hasta las pequeñas disminuciones cuantitativas que se presentan del FVW y del FVIII en la tipo 1. Las variantes tipo 2 se caracterizan por alteraciones cualitativas del FVW y se divide en cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M, 2N. El hemograma completo puede ser normal en pacientes con la EVW pero ocasionalmente pueden cursar con anemia por deficiencia de hierro secundario a hemorragias. La EVW tipo 2B se asocia con trombocitopenia leve. Si el valor del FVW es inferior a 0.35 U/ml (35%), la disminución proporcional del FVIII podría ocasionar una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) en los casos leves, sin embargo el TPTa normal no descarta la enfermedad. Los niveles plasmáticos normales del FVW es de 1 U/ml (100% corresponde a 10 microgramos/ml aproximadamente) con un amplio rango en la población de 0.5 a 2 U/ml (50-200%). Cuadro 1.
Fig. 7 Enfermedad de Von Villebrand. Ref. Ref. Jeremy Robertson, DavidLillicrap, Paula D.James, Enfermedad de Von Willebrand. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 377–392
Figura 8. Papel mediador del FVW en los pasos iniciales del proceso hemostático. Las plaquetas se deslizan por la superficie de la célula endotelial y se fijan al lugar de lesión endotelial mediante la unión del FVW subendotelial a la proteína GpIIb/IIIa del receptorIb/IX. Posteriormente las plaquetas son activadas y el complejo GpIIb/IIIa se expone a la superficie plaquetaria. En ese momento la interacción del fibrinógeno y del FVW con el GpIIb/IIIa consolida la adherencia plaquetaria e inicia la agregación plaquetaria.Ref. Jeremy Robertson, DavidLillicrap, Paula D.James, Enfermedad de Von Willebrand. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 377–392
Fig. 9 Algoritmo diagnostico para casos posibles de la EVW. Ref. Jeremy Robertson, DavidLillicrap, Paula D.James, Enfermedad de Von Willebrand. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 377–392
Cuadro 1. Hallazgos de laboratorios característicos de la EVW por subtipos. Ref. Jeremy Robertson, DavidLillicrap, Paula D.James, Enfermedad de Von Willebrand. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 377–392
Cuadro_1._Hallazgos_de_laboratorios_característicos_de_la_EVW_por_subtipos._Ref._Jeremy_Robertson,_DavidLillicrap,_Paula_D.James,_Enfermedad_de_Von_Willebrand._Pediatr_Clin_N_Am_55_(2008)_377–392.png 4.4 Trombofilias adquiridas Los principales estado trombofilicos adquiridos son el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAPP), Hiperhomocisteinemia (HHC). Existen otros factores en la mujer y enfermedades que pueden predisponer a eventos tromboticos como: enfermedad de Behcet, anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal, enfermedad intestinal crónica, el embarazo. (Tabla 5 )[10]. El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad debido a los diferentes cambios fisiológicos en el sistema de coagulación como la disminución de algunos factores de coagulación como FVIII, FX, FXII, FVII, FXIII, FV y disminución de los anticoagulantes naturales (proteína C, S y la antitrombina), y disminución de la actividad fibrinolítica. Existen tres mecanismos que influyen en los estados tromboticos en el embarazo que se definen como la triada de Virchow descrita en 1856[11]:
Modificaciones en la coagulación
Modificaciones hemodinámicas: Estasis sanguínea x aumento de la distensibilidad de las venas
Modificaciones de la pared endotelial: Estrógeno y Progestágeno efecto deletéreo en la pared venosa.
Tabla 5. Trombofilias adquiridas Ref. Francesco Dentali, MD, Mark Crowther, MD, MSC, FRCPC. Acquired Thrombophilia duringPregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am 33 (2006) 375–388
4.4.1 Sindrome de anticuerpo antifosfolípidos
El síndrome de anticuerpo antifosfolípidos (SAF) fue descrito por primera vez por Conley y col. El SAF se presenta en un 1 al 5% de las personas sanas y es más frecuente en pacientes con trastornos autoinmunes como él LES. La prevalencia aumenta según la edad y enfermedades crónicas entre otros factores. [12] El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es un trastorno caracterizado por la presencia de anticuerpos como el anticoagulante Lupico (AL) y anticuerpos anticardiolipinas (ACL) los cuales tienen afinidad por los fosfolípidos de la membrana con cargas negativas, ocasionando trombosis arterial y venosa recurrentes que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano, excepto en las venas superficiales, y/o complicaciones obstetricas como abortos recurrentes (por lo menos tres abortos consecutivos menor de las 10 semanas), al menos una muerte fetal a las 10 semanas o mas de gestación, por lo menos un nacimiento prematuro o antes de la semanas 34, preeclampsia, insuficiencia placentaria, RCIU.El SAF se divide en dos:
El SAF primario: se caracteriza por trombosis y pérdidas fetales en ausencia de enfermedades asociadas.
El SAF secundario: Se caracteriza por estar asociado a enfermedades autoinmunes como LES o la Artritis reumatoidea.
4.4.1.1 Mecanismo por el cual los anticuerpos antifosfolípidos promueven la trombosis Los fosfolípidos son una clase de componentes lipídicos de las membranas celulares. Entre estos encontramos la Fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, y las cardiolipina que se caracterizan por tener cargas negativas,mientras que la fosfatidilcolina es neutral y fosfatidiletanolamina es bipolar.La cardiolipina es un fosfolípido aniónico, de importancia histórica como antígeno para prueba de reagina en la serología de sífilis. En la actualidad, forma parte de la composición antigénica utilizada en el laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas (VDRL) a lo largo de las pruebas con lecitina y el colesterol. Otras proteínas plasmáticas, también conocido como proteínas de unión a fosfolípidos, incluyen la protrombina, proteína C, proteína S, anexina V y Quininógenos.[13] Los fosfolípidos son responsables no sólo para mantener la estructura de las membranas, sino también de modificar la función de las proteínas presentes en la superficie celular. Ellos juegan un papel importante en la cascada de la coagulación. Su presencia es fundamental en varios puntos en las vías extrínseca, intrínseca y común de la coagulación. Los Fosfolípidos son necesarios para la activación de los factores IX y X (vía extrínseca), el factor X (Vía intrínseca), y en la conversión de protrombina a trombina (común vía). Los anticuerpos antifosfolípidos son una familia de inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, o una combinación de estos isotipos. Varios estudios han demostrado que estos anticuerpos favorecen la formación de trombos, activan las células endoteliales, y causan la pérdida del embarazo en ratones. Los investigadores también han informado de que el SAF mejora la activación de las plaquetas y agregación in vitro e inducen la expresión de moléculas de adhesión, tales como ICAM-1, VCAM-1, E-y P-selectina en las células endoteliales. La activación del complemento (más concretamente, C3 y C5) se requiere en la trombosis del SAF y la pérdida del embarazo. [14] El SAF corresponde a un desorden inmune-inflamatorio que genera trombosis. Los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) suelen aparecer en relación a enfermedades inflamatorias crónicas (por ej. LES) y también en algunas infecciones agudas y crónicas. Se postula que en dichas situaciones el incremento de la apoptosis celular y/o el daño de microorganismos, generan mayor exposición de fosfolípidos negativos.
El mecanismo por el cual el SAF promueve la trombosis y producen alteraciones en el embarazo aún es desconocido e hipotético, entre las diferentes hipótesis encontramos:
Efectos procoagulante provocando resistencia a la proteína C
Inhibición de la fibrinolisis
Inhibición de la activación plaquetaria
Perturbación de las celulas endoteliales
Lesión mediada por el endotelio vascular
Interferencia o modulación de la función de las proteínas de unión a fosfolípidos que participan en la regulación de la coagulación
Deficiencia del desarrollo del trofoblásto y el fracaso de la circulación feto-placentaria.
Trombosis de la vasculatura uteroplacentarias como resultados del desplazamiento de la Anexina V por los anticuerpos antifosfolípidos.[15]
La anexina V es una proteína que se encuentra en la superficie fosfolípidica, su estructura está compuesta por más o menos 70 aminoácidos, posee una actividad anticoagulante al desplazar a las proteínas de la coagulación. La anexina V se une a los fosfolípidos con carga negativa con ayuda del calcio y se une al heparan sulfato, participando en la formación de fagosomas e inhibiendo las Fosfolipasas citosolicas y protein Kinasa. En el SAF la anexina V sería desplazada de la superficie fosfolípidica con lo que se desencadenarían los mecanismo trombogénicos. Fig.10[16] El SAF tiene efectos inmunológicos y proinflamatorios como activación de monocitos (expresión de factor tisular), expresión de citokinas (factor de necrosis tumoral), activación endotelial (expresión de P-selectinas, activación de receptores toll-like) y del complemento (aumentaC3a, C5a, C5b-complejode ataque a membranas), ya que estos son capaces de explicar mecanismos tanto de la génesis de trombosis como de las pérdidas gestacionales. La B2 glucoprotéina es una proteína del plasma, y anticoagulante natural que inhibe la via intrínseca de la coagulación, inhibe la actividad de protrombina, inhibe la agregación plaquetaria y se une a sustancias de cargas negativas como los fosfolípidos que se encuentran en la superficie de la membrana. Fig.11 7 El SAF se dirige contra las proteínas plasmáticas con afinidad a fosfolípidos de carga negativa incluyendo a la B2 glicoproteína. Cuando los anticuerpos antifosfolípidos se unen a la B2 glicoproteína forman un complejo aFL B2 glicoproteína anti-B2 glicoproteína que interactúan con las células endoteliales, monocitos y plaquetas induciendo la activación de las plaquetas e induciendo tromboxano A2.[17]
En 1998 el panel internacional de Sapporo (Japón) estableció los criterios para definir el Sindrome de Anticuerpos Antifosfolípidos. Donde un criterio clínico y uno de laboratorio hacen el diagnóstico.[18]Tabla 6 .[19]
Ref.Antiphospholipid syndrome: An evolving story Beverley Robertson a,*, Mike Greaves Blood Reviews (2006) 20, 201–212
4.4.2 Lupus Eritematoso sistémico y embarazo El lupus eritematoso sistémicos (LES) es una enfermedad que afecta principalmente a las mujeres en edad reproductiva. Su frecuencia es de 1 por cada 700 mujeres con un pico de incidencia a los 30 años. De las muertes por LES EL 36.4% se producen entre los 15-44 años. La prevalencia de muerte por LES es del 0.05%. Todas las mujeres con LES se deben manejar como embarazo de alto riesgo. La evaluación inicial debe ser dada por el obstetra y el reumatólogo, haciendo énfasis en el riñón y en la trombocitopenia. Los laboratorios que se deben realizar en la mujer embarazada adicionales son el C3, C4, CH5O, anti DNA de doble cadena, Anticuerpos anticardiolipinas, Anticoagulante Lúpico, Anti SSA, Anti SSB (Ro-La), análisis de orina microscópico, proteinuria en 24 horas, calcio total, depuración de creatinina. Las pacientes con LES y embarazo tienen efecto sobre la nefritis lupica, y hay que diferencial la hipertensión de la nefritis lupica de la preeclampsia.[20]
4.4.2.1 Nefritis Lupica La prevalencia de la enfermedad renal crónica en pacientes embarazadas con LES en un estudio de California fue de 7.8%. La nefritis lupica puede suele ser más activa en el embarazo. La mayoría son leves y reversibles. Sin embargo el 12% tienen una evolución irreversible de su enfermedad renal. [21]Los pacientes que inician el embarazo con insuficiencia renal moderada por creatinina de 1.4 mg/dl tienen una disminución más marcada de la función renal. Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora por la nefritis lupica, el embarazo no parecen acelerar la enfermedad renal.16
4.5.2.2. Hipertensión vs preeclampsia frente nefritis lupica La preeclampsia es común en las pacientes con LES en un 15%. La hipertensión puede estar asociado a la hipertensión crónica con afectación renal y al lupus, la preeclampsia se puede superponer a la hipertensión crónica de base por lo que su diagnostico suele ser difícil. En los pacientes con LES con afectación renal, las lesiones glomerulares y el aumento de la tasa de filtración glomerular puede dar un aumento de la proteinuria, que no está asociado con la preeclampsia. Por lo tanto, un aumento de la presión arterial y la proteinuria puede ocurrir a largo plazo por lo que el diagnóstico de la preeclampsia es más difícil. La preeclampsia se produce después de las 20 semanas de gestación a excepción del embarazo múltiple y la enfermedad trofoblástica. Por lo tanto si la tensión se eleva antes de las 20 semanas de embarazo podríamos descartar una preeclampsia. Existen algunos cambios en laboratorio que nos puede ayudar a diferenciar la preeclampsia de la hipertensión por enfermedad renal en el LES: C3, C4, CH50 tiende a disminuir el LES activo. En el embarazo normal se encuentran niveles elevados del calcio, este aumento normal de la excreción urinaria de calcio no se ve en la preeclampsia con un nivel por debajo de 194 mg/dl con una sensibilidad para predicción de preeclampsia del 86% y especificidad del 84%. Pero ninguno de estos parámetros es definitivo para diferenciar las dos entidades.15, 16
4.5.2.3. Resultado del embarazo con LES La perdida de embarazo en pacientes con LES disminuye si la paciente a estado con inactividad del LES durante 6-12 semanas antes de la concepción. Los pacientes con LES no controlados pueden tener abortos recurrentes, mortinatos o perdidas del embarazo en el segundo trimestre. La perdida de embarazo se incrementa con antecedentes de pérdidas de embarazo o si el lupus está asociado con enfermedad renal o hipertensión. La incidencia de RCIU en el LES es de un 30% y se puede presentar hasta con una enfermedad leve. La incidencia de parto pretérmino es del 44%, y el lupus activo aumenta la incidencia.[22] 4.5.2.4. Manejo general del LES y embarazo Se deben realizar controles cada 4 semanas hasta las 28 semanas y luego cada 2-3 semanas hasta las 36 semanas y luego semanalmente hasta el parto. Estas visitas incluyen la valoración de la presión arterial, peso, altura uterina, FCF y análisis de orina para determinar la presencia de proteinuria, proteinuria de 24 horas cada mes, ecografía para seguimiento del crecimiento fetal cada 4 semanas y una a las 16-20 semanas para descartar malformaciones fetales. Monitoria fetal sin estrés, perfil biofísico y doppler debe iniciar a partir de las 26-28 semanas y luego cada semana hasta el parto, según la evolución clínica del paciente. La paciente con LES durante el embarazo se debe iniciar tromboprofilaxis, se puede manejar con ASA la cual ha demostrado eficacia y la heparina. Si la paciente cursa con nefritis lupica se ha demostrado que los corticoesteroides como la prednisolona, la hidroxicloroquina se usa para mantener remisión del LES y se ha demostrado seguridad durante la gestación sin efectos teratogénico en el feto. Los diuréticos no se deben usar durante el embarazo porque disminuye el volumen intravascular. Los únicos que se deben usar para mantener la función renal son los de ASA. La ciclosfosfamida puede ser usada para los casos de nefritis lupica aguda que no responden a otras terapias. La hipertensión se debe manejar con fármacos de elección Labetalol o alfametildopa, los IECAS están contraindicados.[23]
4.5 Screening para trombofilias La mayoría de los expertos coinciden con que el seleccionar las mujeres asintomáticas no es rentable por costo-efectividad. Por eso se ha llegado a la conclusión que el cribado de trombofilia puede ser útil en los siguientes cuatro grupos:
Pacientes con tromboembolismo venoso agudo
Pacientes con eventos tromboticos venosos recurrentes (2 o más eventos)
Pacientes con antecedente personal de un solo evento trombotico
Pacientes con antecedente familiar de TEV pero sin historia personal.
El colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG) sugiere que a estas mujeres se les debe ofrecer el cribado para trombofilias y aún más sabiendo que resultados positivos en éstas pruebas afectaría el embarazo. El hecho de detectar a tiempo a una paciente con trombofilia nos daría la oportunidad de prevenir eventos tromboticos durante la gestación con la profilaxis antiembolica, con el fin de evitar pérdidas recurrentes en el embarazo, RCIU, preeclampsia o eclampsia menor de 34 semanas y eventos tromboticos.
El colegio Americano de Patólogos en el consenso que realizaron en el 2001 concluyó y resumieron estos grupos en tres categorías principales:
Mujeres con TEV durante el embarazo y posparto
Perdidas recurrentes de embarazo o al final del 2 y 3 trimestre
Mujeres con TEV en sitios inusuales y/o Anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal
El colegio Americano concluyó que a estas pacientes se les debe realizar un estudio completo de trombofilias incluyendo la búsqueda de la mutación del factor V de Leiden, protrombina 620210A, proteína C funcional, Proteína S funcional, antitrombina, aunque solicitar la Proteína C y proteína S durante el embarazo es muy controvertido por los diferentes cambios que se presentan con ellas durante la gestación mientras que el factor V Leiden se puede realizar en cualquier momento. Del mismo modo el anticoagulante Lupico y los niveles de anticardiolipina no cambian con el TEV agudo, pero debe ser confirmado a las 6 semanas de diferencia. (Tabla 7)[24] El anticoagulante Lupico se puede medir por medio del TPTa (mayor de 6-10 segundos del valor de control), o por el veneno de víbora de Rossel o Tiempo de Koalín, la sensibilidad y especificidad de ésta prueba depende del reactivo que utilice el laboratorio. Los Anticuerpos Anticardiolipinas son positivos cuando se encuentran niveles por medio de ELISA de IgG mayor de 15 UGPL e IgM mayor de 20 UMPL. El dímero D tiene una sensibilidad del 85-97% y una especificidad del 35-45%. Pacientes con serología con falsos positivos menor de 1/8 y con FTA-ABS negativos deben ser estudiados y sospechar algún tipo de trombofilia. Aunque la evidencia no es sólida, las mujeres que han presentado un solo evento trombotico serio y que no se ha confirmado una trombofilia y esté considerando el embarazo o en el embarazo temprano se debe tener encuenta:
Descartar el diagnóstico del embarazo en el SAF ya que éste, alteraría la evolución del embarazo y sería en caso positivo indicación de profilaxis con heparina.
En pacientes con antecedentes familiares de deficiencia de antitrombina, se debe realizar la prueba de antitrombina, ya que éste diagnóstico sería una indicación para la Anticoagulación.
Como regla general, no hay necesidad de realizar pruebas para trombofilias heredadas en pacientes en una paciente con TEV previo cuya única naturaleza es idiopática, es decir que no está asociada a ningún factor de riesgo incluyendo embarazo y ACO o Terapia de reemplazo hormonal (TRH), porque la evidencia actual sugiere que la paciente debe ser manejada con tromboprofilaxis independientemente de los resultados de las pruebas de trombofilias heredadas.
Si después de un asesoramiento sobre los riesgos de TEV, el paciente con un solo episodio de evento trombotico asociado a un factor de riesgo le gustaría evitar el uso de tromboprofilaxis en el embarazo, se debe hacer siempre y cuando los resultados para el factor V de Leiden o protrombina, PC, PS son negativos (menor del 24% de PS libre), deficiencia de antitrombina y Anticuerpos antifosfolípidos.[25]
Tabla 7. Pruebas para trombofilias Ref.Screening, Testing, or Personalized Medicine: Where do Inherited Thrombophilias Fit Best? Obstet Gynecol Clin N Am 37 (2010) 87–107
4.6 Manejo de las trombofilias en el embarazo El embarazo, principalmente el periparto y el pos parto corresponde a los estados más trombogénicos de la mujer, por lo que durante su evolución se debe manejar con Anticoagulación profiláctica. La heparina es el fármaco de elección durante el embarazo. [26]La heparina no atraviesa la barrera placentaria por lo tanto es seguro para el embrión-feto. Tanto la heparina de bajo peso molecular como la heparina no fraccionada actúan principalmente uniéndose a la antitrombina para catalizar la molécula de unión y altera la actividad procoagulante de la proteasa.[27] Los regímenes que más se utilizan son los propuestos por la American College of Chest Physicians que están descritos en la tabla 7, estos autores proponen la tromboprofilaxis para los siguientes grupos clínico:(Tabla 8 ) [28](Tabla 9)
Paciente con Evento tromboembólicos (TEV) agudo durante el embarazo o durante varios meses previos al embarazo:Pacientes que deben ser anticoagulados con dosis ajustada de HPBM o HNF durante al menos 6 meses desde la presentación inicial del TEV
TEV recurrente (2 o más episodios): Pacientes que deben ser plenamente anticoagulados, mediante dosis ajustada, después del parto se debe asociar con la warfarina
1 solo episodio de TEV y sin anticoagulantes a largo plazo: Sin factor de riesgo transitorio o con factor de riesgo: Se debe administrar heparina profiláctica a dosis intermedia
SAF sin TEV previo: Profilaxis a dosis intermedia con HPBM o HNF durante el embarazo y posparto heparina asociada a warfarina
Alto riesgo de trombofilia: Dosis ajustada de heparina durante el embarazo y posparto con heparina + Warfarina.
Bajo riesgo de trombofilia sin TEV previo: pueden ser manejado sin tromboprofilaxis[29]
4.6.1 Heparina no fraccionada La heparina no fraccionada aumenta la actividad de la antitrombina para el factor Xa y la trombina. Pacientes que han estado en manejo expectante con HNF cerca del término o al término, por lo general se puede utilizar sin ningún problema. La vida media de la HNF es corta, con un efecto anticoagulante de 8-12 horas. Es parcialmente reversible con el sulfato de protamina. Se han encontrado estudios que la administración reciente de HNF no es contraindicación para la analgesia epidural en el caso de que el tiempo parcial de tromboplastina no esté prolongado. Sin embargo la sociedad Americana de Anestesia recomienda que la administración de analgesia epidural se deba administrar 12 horas después de la última dosis de HNF. Pacientes con dosis de HNF de 5000 UD sc c/12 horas con TPT normal tienen menor riesgo de hematoma epidural.[30] 4.6.2 Heparina de bajo peso molecular La vida media de la heparina de bajo peso molecular es más larga que la no fraccionada y no se puede revertir con sulfato de protamina. La analgesia regional se debe administrar entre las 8-24 de la última dosis de heparina de bajo peso molecular (HPBM) ya que el uso de la HPBM con la analgesia regional aumenta el riesgo de hematoma epidural, razón por la cual la paciente en la paciente cerca del término se debe cambiar la HPBM por heparina no fraccionada (HNF).[31] Si el parto o la cesárea están previstos para una fecha probable la HPBM se debe suspender 24 h antes del procedimiento.[32]
4.6.3 Warfarina Es un antagonista de la vitamina K, su vida media es larga y su principal función es inhibir la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K durante 36-48 horas. La warfarina se debe interrumpir a corto plazo y ser reemplazada por heparina durante el embarazo, por sus efectos teratogénico en el embrión-feto que puede llegar a producir durante la embriogénesis a hipoplasia nasal y de las extremidades, epífisis punteada en un 5-10%, microcefalia, retardo mental, atrofia óptica, displasias de la línea media dorsal y ventral y atrofia cerebelosa, además durante el embarazo aumente el riesgo de hemorragias, y durante el posparto hemorragia posparto. El control se debe realizar con el INR hasta obtener un valor de 2.5-3.5.
4.7 Parto: Inducción del parto versus manejo espectante: El principal beneficio de la programación del parto es evitar la aparición del trabajo de parto durante la Anticoagulación. Las pacientes que vienen con el parto programado ya sea para inducción o para cesárea y han estado en manejo con Heparina de Bajo Peso Molecular (HPBM) deben suspender el tratamiento 24 horas antes del procedimiento. Las pacientes que vienen en manejo con HNF y con TPT no prolongado tienen menos tasa de cesárea que las que vienen en tratamiento con HBPM ya que la HNF tiene menor riesgo de eventos hemorrágicos. El parto por cesárea se asocia con más riesgo de eventos tromboticos en el posparto que con el parto vaginal, por lo que esta via es de preferencia. Las pacientes con algún factor de riesgo para TEV persistente durante la cesárea deben tener una profilaxis farmacológica hasta 4-6 semanas posparto.[33]
4.8 Analgesia regional La heparina subcutánea a dosis de 5.000 Ud c/12 horas no se asocia con mayor riesgo de hematoma epidural. Pacientes que han venido recibiendo heparina subcutánea profiláctica o terapéutica, la anestesia neuroaxial puede ser administrado cuando regresa a la normalidad el TPT. De acuerdo al segundo consenso de la Sociedad Americana de Anestesia Regional sobre la anestesia neuroaxial y pacientes que reciben Anticoagulación con HPBM la administración de anestesia espinal o epidural no se debe realizar por lo menos 12 horas después de la última dosis de manejo profiláctico o por lo menos 24 horas después de la última dosis de HPBM terapéutica. Cuando se continúa la analgesia epidural, el catéter se debe retirar 2 horas después del parto. La heparina intravenosa se puede administrar 1 hora después de la anestesia neuroaxial, con el retiro del catéter de 2-4 horas después de la primera dosis de heparina.
4.10. Manejo preoperatorio de un paciente anticoagulado en el periparto y posparto No hay ensayos clínicos que evalúan el momento óptimo para iniciar la Anticoagulación después del parto. Pero el momento ideal para reanudar la Anticoagulación profiláctica es a las 4-8 horas pos parto vaginal y de 8-12 horas después de una cesárea en ausencia de cualquier evidencia de hemorragia. De acuerdo con la Sociedad Americana de Anestesia la Anticoagulación terapéutica dos veces día se debe reanudar después de 24 horas en una paciente que se le había administrado analgesia epidural o espinal. La heparina se debe iniciar al mismo tiempo que la warfarina hasta obtener el rango deseado del INR y continuar solo con warfarina hasta 6 semanas período posparto. Pacientes que reciben tratamiento de Anticoagulación por tromboembolismo durante el embarazo el tratamiento se debe continuar por un período más prolongado aproximadamente 6 meses. Se debe incentivar a la Deambulación temprana posparto y al uso de botas de compresión en las pacientes con trombofilia para disminuir el riesgo de eventos tromboticos.[34] [35]
Thromboprophylaxis in Pregnancy: Who and How? Sarah M. Davis, MD, D. Ware Branch, Obstet Gynecol Clin N Am 37 (2010) 333–343
Las trombofilias son un factor de riesgo para complicaciones durante el embarazo por lo que es importante identificar a estas pacientes durante la consulta preconcepcional o en la primera consulta del control prenatal, con el fin de poderdeterminar quién es candidata para iniciar la tromboprofilaxis.La Heparina de bajo peso molecular (HBPM) parece tener un efecto positivo en el resultado del embarazo después de los abortos recurrentes y disminución de la morbilidad y mortalidad materno-fetal. La detección de trombofilia puede ser justificada en mujeres con pérdida del embarazo y el tratamiento con HBPM puede ser considerado en pacientes con pérdida del embarazo y trombofilia.
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Dr. Ricardo Borda Coordinador de Gineco Obstetricia FUSM
Uno de los temas fundamentales en Ginecología y Obstetricia son las Trombofilias, y se deben deidentificar mediante el reconocimiento de factores de riesgos y la aplicación de métodos diagnósticos con el fin de tomar conductas profilácticas y/o terapéuticas importantes ante situaciones predisponentes y lograr llevar el embarazo hasta término.
La clasificación de los niveles de evidencia y los grados de recomendación se realizarán de acuerdo con la clasificación de la medicina basada en la evidencia de Oxford. Se realizará la búsqueda de experimentos clínicos controlados o revisiones de meta-análisis para cada recomendación en la base de datos PubMed, MD consult, Ovid y Science Direct, o revisiones sistemáticas de COCHRANE, Basado en los términos MESH: thrombophilia and Pregnancy.
2. INTRODUCCION
Inicialmente esta Wiki estará enfocada al área de Ginecología y Obstetricia en el tema de Trombofilias de donde se podrán derivar otros temas que están muy relacionados como: Trombofilias heredadas entre estas: deficiencia de proteína C, S, y antitrombina, Mutación del factor V de Leiden, Hiperhocisteinemia, Sindrome de plaquetas pegajosas, y además se puede derivar el tema de trombofilias adquiridas como: Sindrome de Anticuerpos antifosfolípidos, Lupus eritematoso sistémico y embarazo, el Screening de las trombofilias, y su tratamiento.
Actualmente la trombofilia se define con un grupo de enfermedades que se caracteriza por alteración en el sistema de coagulación con aumento del riesgo de presentar cualquier evento trombotico (TEV, trombosis venosa en cualquier sitio o embolia pulmonar).
Las pacientes con trombofilias tienen un estado protrombótico intrínseco que en sí solo es insuficiente para causar trombosis, pero puede conducir a un evento, cuando se superponen factores de riesgos como la edad, trombosis en edades tempranas, historia familiar, entre otros.
El objetivo primordial es identificar las trombofilias mediante el reconocimiento de factores de riesgos y la aplicación de métodos diagnósticos con el fin de tomar conductas profilácticas y/o terapéuticas importantes ante situaciones predisponentes y lograr llevar el embarazo hasta término.
Estas alteraciones biológicas se pueden dividir en dos clases: las trombofilias heredadas y las trombofilias adquiridas las cuales se desarrollarán en este trabajo.
3. OBJETIVO GENERAL
3.1 Objetivos Especificos:
4. TROMBOFILIAS
4.1 Historia
La trombofilia es un término que fue introducido por primera vez por Egeberg en 1965 cuando identificó en una familia noruega la tendencia a presentar cuadros de trombosis, causados por deficiencia de la antitrombina.[1]
Pero antes de este descubrimiento, Wassermann en 1906 detectó los primeros anticuerpos (Acs) antifosfolípidos en pacientes con Sifilis.1
En 1957 Laurell y Nilsson fueron los primeros en asociar los resultados de falsos positivos en la serología con las alteraciones de la coagulación y el aborto recurrente.(1)
En 1963 Bowie relacionó el anticoagulante lúpico (AL) con la trombosis.(1)
En 1980 Firkin establece la relación del aborto recurrente con el anticoagulante lúpico (AL).(1)
En 1983 Huges y Harris describe por primera vez el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF).(1)
Love y Santoro reportaron en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), la presencia de anticuerpos (Acs). anticardiolipinas (+) en un 59% de las pacientes con perdida fetal y en 5% con Acs. Anticardiolipinas (–).(1)
En 1990 se descubre que los Acs. Anticardiolipinas necesitan de una proteína b2-glicoproteína I del plasma para unierse a los fosfolípidos de carga negativa.
En 1999 Kupfermine asoció las trombofilias con el aumento del riesgo de preeclampsia, desprendimiento de placenta RCIU y Parto pretérmino.[2]
4.2. Mecanismo de la coagulación
En el mecanismo de la coagulación intervienen más de 50 sustancias tanto en la sangre como en los tejidos; algunas de éstas promueven la coagulación llamadas procoagulantes, y otras inhiben la coagulación denominadas anticoagulantes. El hecho de que la sangre se coagule o no, depende del grado de equilibrio que exista entre éstos dos grupos.
La coagulación se realiza mediante 3 pasos esenciales:
Existen dos vías para formar el activador de protrombina: La vía intrínseca y la vía extrínseca (fig. 1) en amabas vías actúan las betaglobulinas que son factores de la coagulación, definidas como formas inactivas de enzimas proteolíticas, que cuando se activan, sus acciones enzimáticas producen las reacciones en cascada del proceso de la coagulación.[3],[4]
Fig.1_Cascada_de_la_Coagulación._Activación_de_la_trombina..png
Fig.1_Cascada_de_la_Coagulación._Activación_de_la_trombina._2.jpg
4.2.1. Formación del tapón plaquetario (Fig. 2)
Después de la disrupción vascular, las plaquetas se adhieren al colágeno sub-endotelial, mediada por el factor de von Willebrand por medio de "puentes" ancladose en un extremo con el colágeno sub-endotelial y en el otro a las plaquetas GPIb / IX / V receptor. Las plaquetas también se adhieren a otras proteínas sub-endoteliales de la matriz extracelular.Las plaquetas adheridas se activan, y aumentan la actividad de la fosfolipasa C la cual favorece la síntesis del tromboxano y la fosforilación de proteínas que promueven la liberación de gránulos, incluyendo gránulos alfa-que contienen factor de von Willebrand, trombospondina, factor plaquetario 4, el fibrinógeno, tromboglobulina beta, y el factor de crecimiento derivado de plaquetas, así como gránulos densos que contienen difosfato de adenosina y serotonina.El difosfato de adenosina induce un cambio en el receptor GPIIb / IIIa en la membrana de las plaquetas, lo que resulta en agregación plaquetaria a través de la alta afinidad con la formación de fibrinógeno y otras proteínas.La liberación de los gránulos alfa también promueve la exteriorización del factor plaquetario 4, una quimioquina con potente actividad neutralizadora de la heparina, así como otros factores procoagulantes, que conduce a la generación de trombina. La trombina se une con el tipo 1 y los receptores de tipo activados 4 proteasa-(PAR-1, -4) en la membrana de las plaquetas, que sirve como estímulos para la activación de plaquetas. Otros factores, tales como la epinefrina y el factor de activación plaquetaria, contribuyen a la activación de las plaquetas. La activación plaquetaria está limitada por el flujo de sangre y agentes elaborado por un endotelio intacto, incluyendo la prostaciclina, óxido nítrico, y difosfatasa de adenosina (ADPa) (fig.3).4
http://www.gsk.es/images/area-de-salud/trombosis_clip_image004_0000.jpg
4.2.2. Formación de tapón de fibrina: cascada de coagulación
El factor tisular (FT), es una glicoproteína de la célula de la membrana, es el máximo responsable para el inicio de una adecuada hemostasia, como la activación plaquetaria por sí sola no puede generar un tapón hemostático eficaz. La supervivencia intrauterina no es posible sin el factor tisularTF, a diferencia de la ausencia de cualquiera de las plaquetas o fibrinógeno.El factor tisular se expresa en las membranas celulares de la región perivascular de las células musculares lisas, fibroblastos y células de tejidos parenquimatosos; el TF también circula en la sangre en concentraciones muy bajas, como parte de células derivadas de micro-partículas o en una forma soluble. Estas micro-partículas de apoyo al TF-contribuyen a la coagulación mediante la unión con las plaquetas en los sitios de lesión vascular a través de la interacción de la glicoproteína P-selectina ligando-1. En presencia de calcio ionizado, el TF que se encuentra en la región perivascular de las células o de la unión de las plaquetas entra en contacto con el plasma del factor VII y los fosfolípidos cargados negativamente (aniónicos) de la membrana celular (Fig. 3). El factor VII tiene una baja actividad de coagulación intrínseco, puede auto-activarse después de la unión al TF, y / o puede ser activado por la trombina, así como factores IXa, Xa, o complejo XIIa.10. El TF / factor VII (a) o bien pueden activar directamente el factor X (anteriormente conocida como la vía extrínseca) o generar la activación del factor IX por medio del factor Xa. El complejo del factor IX con su cofactor, el factor VIII a, activa el factor X (antes conocida como la vía intrínseca). Una vez activado el factor Xa, se activa el factor Va, para convertir el factor II (protrombina) al factor IIa (trombina). Los cofactores, factores V y VIII, cada uno puede ser activado por cualquiera: trombina o el factor Xa (fig. 3).Una segunda vía de generación de trombina está disponible, que resulta de la activación del factor XI por el factor XIIa, trombina-activada, típicamente en la superficie de las plaquetas activadas. El factor XII puede ser activado por la acción de la calicreína y su cofactor, de alto peso molecular Quininógenos, y por la plasmina. La activación del factor IX también puede ocurrir a través del factor XIa. El fibrinógeno es activado por la trombina para producir fibrina. Un tapón hemostático estable se crea como monómeros de fibrina auto-polimerizados y están reticulados por la trombina-activada factor XIIIa (fig.2). Por lo tanto, la trombina es el punto final de la coagulación ya que no sólo activa las plaquetas y la fibrina, sino que también genera, junto con el factor Xa, la activación de los cofactores esenciales de la coagulación, los factores V y VIII, y además media la activación antes mencionada de los factores VII, XII y XIII (Fig. 3).5
Fig._3_La_activación_de_la_cascada_de_coagulación.png
4.2.3. El Sistema anticoagulante
El sistema anticoagulante procura equilibrar el sistema hemostático para evitar la generación de trombina excesiva o inapropiada. El sistema consta de moléculas anticoagulantes efectoras e inhibidora (Fig.4).[5] La molécula inhibidora es el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), que forma uncomplejo con el TF, el factor VIIa y el factor Xa (el complejo de la protrombinasa). Este bloque puede ser evitado por la generación de factor XIa. Adicionalmente, durante el período de tiempo (10-15 segundos) antes de la inhibición de la protrombinasa mediado por el TFPI, una cantidad suficiente de los factores Va, VIIIa, IXa, Xa y trombina pueden ser generados para sostener la coagulación.
El sistema de la proteína C juega un papel central en la regulación de la trombina. Una vez que la trombina se forma, se une a la trombomodulina en la superficie de las células endoteliales. Un cambio resultante permite que la trombina active la proteína C cuando se une al endotelio dañado o con la proteína del receptor endotelial C (EPCR). La proteína C activada (APC) se une a su cofactor, la proteína S (PS), para inactivar los factores Va y VIIIa.
La proteína Z (PZ) es una proteína con un peso molecular de 62-kDa, la vitamina K-dependiente de la proteína plasmática que sirve como un cofactor para inhibir la proteasa dependiente de la PZ (ZPI) del factor Xa. Cuando ZPI está unido a la PZ, su actividad inhibidora se mejora. La molécula ZPI también inhibe el factor XIa en un proceso de PZ independiente. La PZ es fundamental para la regulación de la actividad del factor Xa, junto con TFPI. La PZ aumenta rápidamente durante los primeros meses de vida, seguido por un aumento lento en la infancia, con los niveles alcanzados durante la pubertad para adultos. La carencia de la PZ influye en el fenotipo protrombótico en pacientes con el factor V Leiden, y los bajos niveles plasmáticos de la PZ han sido reportados en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos. También hay cierta evidencia que la deficiencia de la PZ sugiere un papel importante en el riesgo de sangrado. El inhibidor del factor Xa y de la trombina es la antitrombina. La antitrombina se une tanto a la trombina o al factor Xa y vitronectina. Un cambio con formacional facilita la unión a la heparina, que aumenta la tasa de inactivación de la antitrombinaa la trombina.
Fig._4_Sistema_de_anticoagulante_y_fibrinolíticos..png
4.2.4. Fibrinólisis
La fibrinólisis es también crucial para la prevención de la trombosis (Fig. 3Fig._3_La_activación_de_la_cascada_de_coagulación.png). La plasmina degrada la fibrina, dando lugar a productos de degradación de fibrina. La plasmina es creada por la proteólisis del plasminógeno a través del plasminógeno activador tisular (tPA). Las células endoteliales producen un segundo activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). También hay una serie de inhibidores de la fibrinolisis (Fig. 3). La plasmina es directamente inhibida por α2- inhibidor de plasmina, que se puede enlazar al coágulo de fibrina para prevenir la fibrinólisis prematura. Las plaquetas y células endoteliales liberan inhibidor activador del plasminógeno tipo 1(PAI-1) en respuesta a la trombina. La decidua es también una fuente muy rica de PAI-1, mientras que la placenta es la principal fuente de PAI-2.El inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI), activado por elcomplejo trombina-trombomodulina, es un cuarto inhibidor de la fibrinólisis. El sistema fibrinolítico tiene efectos anticoagulantes. Por ejemplo, los productos de degradación de la fibrina inhiben la acción de la trombina, una fuente importante de la hemorragia en la coagulación intravascular diseminada (CID). Además, el PAI-1 unido a la vitronectina y a la heparina inhibe directamente la trombina y el factor Xa.5
4.2 Epidemiología
Las trombofilias son más frecuentes en mujeres que en hombres en una relación 5:1. Del 10 al 16% de las mujeres que han tenido abortos espontáneos presentan algún tipo de trombofilia. El 10% de las pacientes con trombofilias llegan al término. El 40% de las muertes fetales ocurren sobre las 10 semanas de gestación.1
Existen factores de riesgos que se encuentran asociados con las trombofilias, entre estos encontramos:
Existen algunos factores de riesgos importantes para el desarrollo de trombosis venosa o embolia, entre estos tenemos:
Complicaciones médicas:
Factores de riesgos antes del parto
Factores de riesgo después del parto
4.3 Trombofilias heredadas
Las Trombofilias heredadas son un grupo heterogéneo de trastornos asociados con diversos grados de aumento del riesgo trombotico. Hasta hace poco, estos trastornos consistían en deficiencias de la proteína S y proteína C (la proteína C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma y se sintetiza en el hígado a partir de la vitamina K) y antitrombina. Una asociación entre una mutación en el gen del factor V y aumento del riesgo trombotico fue reportado por primera vez en 1994, denominada mutación del factor V de Leiden. Esta trombofilia es la de mayor prevalencia junto con la elevación del FVIII: c y de menor frecuencia la deficiencia de anticoagulantes naturales siendo estos los de mayor riesgo de evento trombotico. (tabla1).2, [6]
Prevalencia_de_las_trombofilias_heredadas_Tabla_1._Ref._Michiel_Coppens,_MD,_Stef_P._Kaandorp,_MD,_Saskia_Middeldorp,_MD,_PhD._Inherited_Thrombophilias._Obstet_Gynecol_Clin_N_Am_33_(2006)_357–374.png
4.3.1. Deficiencia de proteína S, C y Antitrombina
La antitrombina, la proteína S y la proteína C funcionan como anticoagulantes naturales, la deficiencia de una de éstas proteínas conducen a un desequilibrio en la actividad de la coagulación basal hacia un estado protrombótico.
Existen tres tipos de deficiencia de antitrombina y proteína C la cual puede circular de forma libre y total:
Tipo I: Los niveles de antígenos (Ags) y actividad de los anticoagulantes naturales se encuentran disminuidos.
Tipo II: Los niveles de Ags total y libre son normales pero la actividad de los anticoagulantes naturales es deficiente.
Tipo III: El Ag total es normal pero el Ag libre y la actividad de los anticoagulantes naturales son reducidos.
Esta clasificación es desconocida pero de importancia clínica.3
4.3.1 Mutación del Factor V de Leiden
La mutación del factor V de Leiden es relativamente común en el 5% de los estadounidense de raza blanca, el 1% de los afro-americanos, y 5.9% de los europeos, pero es poco frecuente en Asia y África. La mutación del factor V se asocia con resistencia a la proteína C activada (APC) y esla mutación más común de las trombofilias heredadas pero la menos trombotica, se hereda de forma autosómica dominante, su heterocigosidad se encuentra en un 20 al 40% de las pacientes no embarazadas que han presentado eventos tromboticos, mientras que la homocigosidad confiere un riesgo mayor de 100 veces de producir una enfermedad tromboembolica.3, 5,6
Se trata de una mutación puntual en el gen que codifica el factor V de la coagulación (G1691A), provocando una sustitución de arginina por glutamina en la posición 506 de la proteína, haciendo que el factor Va sea resistente a la proteína C. (Fig.5) 6, [7]
Fig.5_Mutación_del_factor_V_de_Leiden._Ref._Pelle_G._Lindqvist,_MD,_PhD,_Per_Olofsson,_MD,_PhD,_and_Bjo_rn_Dahlba._Use_of_Selective_Factor_V_Leiden_Screening_in_Pregnancy_to_Identify_Candidates_for_Anticoagulants..png
4.3.2 Hiperhomocisteinemia
La Hiperhomocisteinemia es una trombofilia que puede ser adquirida y como heredada.
Puede ser causada por factores genéticos o ambientales. Genéticamente puede deberse a una deficiencia de cistationina b-sintasa o 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa. Caracterizado por una mutación homocigótica del gen que codifica la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), provocando un aumento del 25% de los niveles de homocisteína en ayunas.4
Existen factores ambientales que afectan los niveles de homocisteína como: disminución de los niveles de folato, de vitamina B12, B6, aumento de la ingesta de metionina, tabaquismo entre otros. (Tabla. 2 )4
Cuando los niveles de homocisteína se encuentran entre 15-100 mcmol/L se considera una Hiperhocisteinemia (HHC) leve – moderada.
La Hiperhomocisteinemia grave se caracteriza por niveles de homocisteína en ayuno mayor de 100mcmol/L causada por la deficiencia de cistationina b- sintetasa, los individuos afectados que desarrollan homocistonuria tienen riesgo de presentar anomalías esqueléticas, enfermedades vasculares prematuras, alteraciones mentales, defectos del tubo neural, trombosis vascular de la placenta, preeclampsia, DPPNI, perdidas de embarazos recurrentes.
El aumento de 5mcmol/L de la homocisteína se asocia con un 27% de mayor probabilidad de TEV.7, [8]
El mecanismo de la HHC para producir eventos tromboticos (TEV) es la disfunción endotelial o la apoptosis mediada por la alteración de la biodisponibilidad del oxido nítrico, la inducción de la actividad del factor tisular y el deterioro de la regulación de los antioxidantes generando alteración de la reactividad plaquetaria, alteración de la vía de la prostaciclina, inhibición de la actividad tisular del plasminógeno, inhibición de la proteína C.7
El suplemento de acido fólico a dosis de 0.5-5mg disminuye los niveles de HCY en un 25% y el suplemento de Vitamina B12 a dosis de 0.5 mg/día disminuye los niveles de HCY en un 7%.6
4.3.3 Sindrome de plaquetas pegajosas
El síndrome de plaquetas pegajosas (SPP) se define como un transtornos de agregabilidad plaquetaria caracterizado por un incremento anormal de las mismas y con mayor riesgo de enfermedades tromboembolicas.
La prevalencia de éste síndrome aún es desconocida, pero hay informes que sugieren que es frecuente. Hay datos de que el SPP es el responsable del 20% de la trombosis arterial y el 13% de las venosas en las que no es posible identificar su causa. Se ha identificado un 50% de pacientes con trombosis de vasos retinianos, un 30% corresponde a isquemia cerebral transitoria, el 20% a infarto agudo del miocardio y un 15% de pérdidas fetales recurrentes.
Para confirmar el SPP se debe establecer la hiperagregabilidad plaquetaria. El método que más se utiliza es el de Mammen que consiste en obtener sangre del paciente en ayuno entre las 8 a 10 de la mañana, después de la punción venosa, se libera el torniquete y se desechan los primeros 5 ml de sangre, luego se aspiran 18 ml de sangre en una jeringa llena de 2 ml de citrato de Na al 3.8%, luego se centrifuga en menos de 10 min de la toma a 100 Gys y a TºC ambiente para obtener plasma rico en plaquetas, la mitad de éste plasma se vuelve a centrifugar a 2.000 Gys durante 20 minutos a TºC ambiente para obtener plasma pobre en plaquetas. Para la prueba de agregación plaquetaria se mezcla el plasma rico en plaquetas con el plasma pobre en plaquetas para obtener un recuento plaquetario de 200x 109/L. La agregación plaquetaria se mide en un angregómetro y se registran los cambios en la densidad óptica, manteniendo una TºC de 37 y el agitador a velocidad constante. La agregación se induce con tres concentraciones y dos reactivos diferentes. La agregación máxima se expresa como el porcentaje de la transmisión de la luz calibrado para cada muestra. Los valores anormales para cada agregación plaquetaria con las tres concentraciones de agonistas de difosfato de adenosina (ADP) (2.34, 1.17 y 0.58mcmol) son variable pero casi siempre están por encima de 55, 36, 12%, respectivamente. Para las tres concentraciones de epinefrina (11, 1.1 y 0.55 mcmol) con un porcentaje por encima 80, 27 y 20% respectivamente. (Tabla 3)9
De acuerdo con los resultados de agregación plaquetaria el SPP se divide en: Tipo I: se caracteriza por hiperagregabilidad con ADP y epinefrina, tipo II: hiperagregabilidad solo con epinefrina, y el tipo III: hiperagregabilidad plaquetaria solo con ADP. (Tabla 4)[9] Fig 6
Tabla_3._Valores_de_referencia_en_la_investigación_del_síndrome_de_las_plaquetas_pegajosas..png
ADP: Disfosfato de adenosina, EPI: Epinefrina
Tabla_4._Criterios_diagnósticos_del_Síndrome_de_plaquetas_pegajosas..png
Fig._6_Hiperagregabilidad_plaquetaria..jpg
La hiperagregabilidad plaquetaria se revierte con el uso de inhibidores de agregación plaquetaria, entre los cuales se recomienda el asa en dosis de 100 mg/día la cual es suficiente para reducir el riesgo de trombosis en pacientes con SSP. Cuando se suspende su consumo, vuelven las alteraciones en las pruebas de laboratorio y aumento el riesgo de eventos tromboticos.
Existen otros medicamentos como la clorhidrato de ticlopidina el cual también es un antiagregante plaquetario especifico a dosis de 250-500 mg/día.7,9
4.3.4. Deficiencia del FVII o enfermedad de Von Willebrand
La enfermedad de Von Willebrand (EVW) Fig. 7 fue descrita por primera vez en1926 por un médico finlandés llamado Erik von Willebrand. Este describió grave trastorno hemorrágico muco-cutáneo en una familia del archipiélago Aland en el mar Báltico. El caso índice de esta familia, una mujer joven llamada Hjordis, presento en su cuarta menstruación una hemorragia que le causó la muerte. Al menos otros cuatro miembros de la familia fallecieron a consecuencia de una hemorragia grave, y a pesar de que inicialmente se les diagnosticó seudohemofilia, el Dr. Von Willebrand comprobó que, a diferencia de la hemofilia, esta enfermedad afectaba a ambos sexos. También notó que los individuos afectados presentaban un tiempo de sangrado prolongado a pesar de tener un número de normal de plaquetas.
A mediados de los años 50 se descubrió que éste trastorno estaba asociado a la deficiencia del FVIII y que la hemorragia se podía corregir con transfusión de plasma.
A principios de los años 70 se realizó una importante diferenciación inmunológica entre el FVIII y Factor de Von Willebrand (FVW).
El gen del FVW está localizado en el brazo corto del cromosoma12 en el p13.3, abarca 178 kilo bases (kb) y constituye 52 exones cuyo tamaño oscila entre 1.3 kb (exón 28) y 40 pares de bases (pb) (exón 50). El RNAm codificado del FVW tiene 9kb de longitud y la molécula traducida pre-pro-FVW contiene 2.813 aminoácidos (AA), consta de un péptido señal de 22AA, un pro-polipéptido de 741AA y una subunidad madura secretora de 2.050 AA que posee todos los puntos de unión para la función hemostática del FVW. Hasta el momento se han publicado 140 polimorfismos.
El FVW se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos como una subunidad proteica que experimenta una compleja serie de modificaciones postranslacionales, como dimerización, glucosilación, sulfatación y a la larga multimerización. Posteriormente, la proteína procesada se libera a la circulación o se almacena en organelos especializados: los cuerpos de Weibel-Paladedelas células endoteliales o los gránulos-a. El FVW es secretado al plasma, donde circula como una larga proteína con un peso molecular que oscila entre 500 y 20.000kd, dependiendo del grado de multimerización de la subunidad.
El FVW es una proteína multifuncional adherente que posee importantes funciones en la hemostasia, entre las que se encuentran:
La EVW se caracteriza por presentar antecedentes personales de hemorragias mucocutáneas importantes, estudios de laboratorios con un FVW anormal y antecedentes familiares con éste mismo trastorno. Fig. 9 . La valoración del laboratorio consta de medidas cuantitativas y cualitativas del FVIII y del FVW. Los resultados varían desde la ausencia casi completa del FVIII en la EVW tipo 3 hasta las pequeñas disminuciones cuantitativas que se presentan del FVW y del FVIII en la tipo 1. Las variantes tipo 2 se caracterizan por alteraciones cualitativas del FVW y se divide en cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M, 2N. El hemograma completo puede ser normal en pacientes con la EVW pero ocasionalmente pueden cursar con anemia por deficiencia de hierro secundario a hemorragias. La EVW tipo 2B se asocia con trombocitopenia leve. Si el valor del FVW es inferior a 0.35 U/ml (35%), la disminución proporcional del FVIII podría ocasionar una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) en los casos leves, sin embargo el TPTa normal no descarta la enfermedad. Los niveles plasmáticos normales del FVW es de 1 U/ml (100% corresponde a 10 microgramos/ml aproximadamente) con un amplio rango en la población de 0.5 a 2 U/ml (50-200%). Cuadro 1.
Fig._7_Enfermedad_de_Von_Villebrand._Ref._Ref._Jeremy_Robertson,_DavidLillicrap,_Paula_D.James,_Enfermedad_de_Von_Willebrand._Pediatr_Clin_N_Am_55_(2008)_377–392.jpg
Figura_8._Papel_mediador_del_FVW_en_los_pasos_iniciales_del_proceso_hemostático..png
Fig._9_Algoritmo_diagnostico_para_casos_posibles_de_la_EVW._Ref._Jeremy_Robertson,_DavidLillicrap,_Paula_D.James,_Enfermedad_de_Von_Willebrand._Pediatr_Clin_N_Am_55_(2008)_377–392.png
Cuadro_1._Hallazgos_de_laboratorios_característicos_de_la_EVW_por_subtipos._Ref._Jeremy_Robertson,_DavidLillicrap,_Paula_D.James,_Enfermedad_de_Von_Willebrand._Pediatr_Clin_N_Am_55_(2008)_377–392.png
4.4 Trombofilias adquiridas
Los principales estado trombofilicos adquiridos son el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAPP), Hiperhomocisteinemia (HHC). Existen otros factores en la mujer y enfermedades que pueden predisponer a eventos tromboticos como: enfermedad de Behcet, anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal, enfermedad intestinal crónica, el embarazo. (Tabla 5 )[10].
El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad debido a los diferentes cambios fisiológicos en el sistema de coagulación como la disminución de algunos factores de coagulación como FVIII, FX, FXII, FVII, FXIII, FV y disminución de los anticoagulantes naturales (proteína C, S y la antitrombina), y disminución de la actividad fibrinolítica. Existen tres mecanismos que influyen en los estados tromboticos en el embarazo que se definen como la triada de Virchow descrita en 1856[11]:
4.4.1 Sindrome de anticuerpo antifosfolípidos
El síndrome de anticuerpo antifosfolípidos (SAF) fue descrito por primera vez por Conley y col. El SAF se presenta en un 1 al 5% de las personas sanas y es más frecuente en pacientes con trastornos autoinmunes como él LES. La prevalencia aumenta según la edad y enfermedades crónicas entre otros factores. [12]
El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es un trastorno caracterizado por la presencia de anticuerpos como el anticoagulante Lupico (AL) y anticuerpos anticardiolipinas (ACL) los cuales tienen afinidad por los fosfolípidos de la membrana con cargas negativas, ocasionando trombosis arterial y venosa recurrentes que puede ocurrir en cualquier tejido u órgano, excepto en las venas superficiales, y/o complicaciones obstetricas como abortos recurrentes (por lo menos tres abortos consecutivos menor de las 10 semanas), al menos una muerte fetal a las 10 semanas o mas de gestación, por lo menos un nacimiento prematuro o antes de la semanas 34, preeclampsia, insuficiencia placentaria, RCIU.El SAF se divide en dos:
4.4.1.1 Mecanismo por el cual los anticuerpos antifosfolípidos promueven la trombosis
Los fosfolípidos son una clase de componentes lipídicos de las membranas celulares. Entre estos encontramos la Fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, y las cardiolipina que se caracterizan por tener cargas negativas,mientras que la fosfatidilcolina es neutral y fosfatidiletanolamina es bipolar.La cardiolipina es un fosfolípido aniónico, de importancia histórica como antígeno para prueba de reagina en la serología de sífilis. En la actualidad, forma parte de la composición antigénica utilizada en el laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas (VDRL) a lo largo de las pruebas con lecitina y el colesterol. Otras proteínas plasmáticas, también conocido como proteínas de unión a fosfolípidos, incluyen la protrombina, proteína C, proteína S, anexina V y Quininógenos.[13]
Los fosfolípidos son responsables no sólo para mantener la estructura de las membranas, sino también de modificar la función de las proteínas presentes en la superficie celular. Ellos juegan un papel importante en la cascada de la coagulación. Su presencia es fundamental en varios puntos en las vías extrínseca, intrínseca y común de la coagulación. Los Fosfolípidos son necesarios para la activación de los factores IX y X (vía extrínseca), el factor X (Vía intrínseca), y en la conversión de protrombina a trombina (común vía).
Los anticuerpos antifosfolípidos son una familia de inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, o una combinación de estos isotipos. Varios estudios han demostrado que estos anticuerpos favorecen la formación de trombos, activan las células endoteliales, y causan la pérdida del embarazo en ratones. Los investigadores también han informado de que el SAF mejora la activación de las plaquetas y agregación in vitro e inducen la expresión de moléculas de adhesión, tales como ICAM-1, VCAM-1, E-y P-selectina en las células endoteliales. La activación del complemento (más concretamente, C3 y C5) se requiere en la trombosis del SAF y la pérdida del embarazo. [14]
El SAF corresponde a un desorden inmune-inflamatorio que genera trombosis. Los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) suelen aparecer en relación a enfermedades inflamatorias crónicas (por ej. LES) y también en algunas infecciones agudas y crónicas. Se postula que en dichas situaciones el incremento de la apoptosis celular y/o el daño de microorganismos, generan mayor exposición de fosfolípidos negativos.
El mecanismo por el cual el SAF promueve la trombosis y producen alteraciones en el embarazo aún es desconocido e hipotético, entre las diferentes hipótesis encontramos:
La anexina V es una proteína que se encuentra en la superficie fosfolípidica, su estructura está compuesta por más o menos 70 aminoácidos, posee una actividad anticoagulante al desplazar a las proteínas de la coagulación. La anexina V se une a los fosfolípidos con carga negativa con ayuda del calcio y se une al heparan sulfato, participando en la formación de fagosomas e inhibiendo las Fosfolipasas citosolicas y protein Kinasa. En el SAF la anexina V sería desplazada de la superficie fosfolípidica con lo que se desencadenarían los mecanismo trombogénicos. Fig.10 [16]
El SAF tiene efectos inmunológicos y proinflamatorios como activación de monocitos (expresión de factor tisular), expresión de citokinas (factor de necrosis tumoral), activación endotelial (expresión de P-selectinas, activación de receptores toll-like) y del complemento (aumentaC3a, C5a, C5b-complejode ataque a membranas), ya que estos son capaces de explicar mecanismos tanto de la génesis de trombosis como de las pérdidas gestacionales.
La B2 glucoprotéina es una proteína del plasma, y anticoagulante natural que inhibe la via intrínseca de la coagulación, inhibe la actividad de protrombina, inhibe la agregación plaquetaria y se une a sustancias de cargas negativas como los fosfolípidos que se encuentran en la superficie de la membrana. Fig.11 7
El SAF se dirige contra las proteínas plasmáticas con afinidad a fosfolípidos de carga negativa incluyendo a la B2 glicoproteína. Cuando los anticuerpos antifosfolípidos se unen a la B2 glicoproteína forman un complejo aFL B2 glicoproteína anti-B2 glicoproteína que interactúan con las células endoteliales, monocitos y plaquetas induciendo la activación de las plaquetas e induciendo tromboxano A2.[17]
Fig._10_Anexina_V_y_fosfolípidos_de_carga_negativa._Ref._H.J.A._CARP,_MB,_BS,_FRCOG._AUTOANTIBODIES_AND_PREGNANCY_LOSS_Copyright_©_2007,_Elsevier,_B.V._All_rights_reserved..png
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4.4.1.2 Características Clínicas del SAF
En 1998 el panel internacional de Sapporo (Japón) estableció los criterios para definir el Sindrome de Anticuerpos Antifosfolípidos. Donde un criterio clínico y uno de laboratorio hacen el diagnóstico.[18]Tabla 6 .[19]
4.4.2 Lupus Eritematoso sistémico y embarazo
El lupus eritematoso sistémicos (LES) es una enfermedad que afecta principalmente a las mujeres en edad reproductiva. Su frecuencia es de 1 por cada 700 mujeres con un pico de incidencia a los 30 años. De las muertes por LES EL 36.4% se producen entre los 15-44 años. La prevalencia de muerte por LES es del 0.05%. Todas las mujeres con LES se deben manejar como embarazo de alto riesgo.
La evaluación inicial debe ser dada por el obstetra y el reumatólogo, haciendo énfasis en el riñón y en la trombocitopenia. Los laboratorios que se deben realizar en la mujer embarazada adicionales son el C3, C4, CH5O, anti DNA de doble cadena, Anticuerpos anticardiolipinas, Anticoagulante Lúpico, Anti SSA, Anti SSB (Ro-La), análisis de orina microscópico, proteinuria en 24 horas, calcio total, depuración de creatinina.
Las pacientes con LES y embarazo tienen efecto sobre la nefritis lupica, y hay que diferencial la hipertensión de la nefritis lupica de la preeclampsia.[20]
4.4.2.1 Nefritis Lupica
La prevalencia de la enfermedad renal crónica en pacientes embarazadas con LES en un estudio de California fue de 7.8%. La nefritis lupica puede suele ser más activa en el embarazo. La mayoría son leves y reversibles. Sin embargo el 12% tienen una evolución irreversible de su enfermedad renal. [21]Los pacientes que inician el embarazo con insuficiencia renal moderada por creatinina de 1.4 mg/dl tienen una disminución más marcada de la función renal. Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora por la nefritis lupica, el embarazo no parecen acelerar la enfermedad renal.16
4.5.2.2. Hipertensión vs preeclampsia frente nefritis lupica
La preeclampsia es común en las pacientes con LES en un 15%. La hipertensión puede estar asociado a la hipertensión crónica con afectación renal y al lupus, la preeclampsia se puede superponer a la hipertensión crónica de base por lo que su diagnostico suele ser difícil. En los pacientes con LES con afectación renal, las lesiones glomerulares y el aumento de la tasa de filtración glomerular puede dar un aumento de la proteinuria, que no está asociado con la preeclampsia. Por lo tanto, un aumento de la presión arterial y la proteinuria puede ocurrir a largo plazo por lo que el diagnóstico de la preeclampsia es más difícil. La preeclampsia se produce después de las 20 semanas de gestación a excepción del embarazo múltiple y la enfermedad trofoblástica. Por lo tanto si la tensión se eleva antes de las 20 semanas de embarazo podríamos descartar una preeclampsia. Existen algunos cambios en laboratorio que nos puede ayudar a diferenciar la preeclampsia de la hipertensión por enfermedad renal en el LES: C3, C4, CH50 tiende a disminuir el LES activo. En el embarazo normal se encuentran niveles elevados del calcio, este aumento normal de la excreción urinaria de calcio no se ve en la preeclampsia con un nivel por debajo de 194 mg/dl con una sensibilidad para predicción de preeclampsia del 86% y especificidad del 84%. Pero ninguno de estos parámetros es definitivo para diferenciar las dos entidades.15, 16
4.5.2.3. Resultado del embarazo con LES
La perdida de embarazo en pacientes con LES disminuye si la paciente a estado con inactividad del LES durante 6-12 semanas antes de la concepción. Los pacientes con LES no controlados pueden tener abortos recurrentes, mortinatos o perdidas del embarazo en el segundo trimestre. La perdida de embarazo se incrementa con antecedentes de pérdidas de embarazo o si el lupus está asociado con enfermedad renal o hipertensión.
La incidencia de RCIU en el LES es de un 30% y se puede presentar hasta con una enfermedad leve.
La incidencia de parto pretérmino es del 44%, y el lupus activo aumenta la incidencia.[22]
4.5.2.4. Manejo general del LES y embarazo
Se deben realizar controles cada 4 semanas hasta las 28 semanas y luego cada 2-3 semanas hasta las 36 semanas y luego semanalmente hasta el parto. Estas visitas incluyen la valoración de la presión arterial, peso, altura uterina, FCF y análisis de orina para determinar la presencia de proteinuria, proteinuria de 24 horas cada mes, ecografía para seguimiento del crecimiento fetal cada 4 semanas y una a las 16-20 semanas para descartar malformaciones fetales. Monitoria fetal sin estrés, perfil biofísico y doppler debe iniciar a partir de las 26-28 semanas y luego cada semana hasta el parto, según la evolución clínica del paciente.
La paciente con LES durante el embarazo se debe iniciar tromboprofilaxis, se puede manejar con ASA la cual ha demostrado eficacia y la heparina. Si la paciente cursa con nefritis lupica se ha demostrado que los corticoesteroides como la prednisolona, la hidroxicloroquina se usa para mantener remisión del LES y se ha demostrado seguridad durante la gestación sin efectos teratogénico en el feto. Los diuréticos no se deben usar durante el embarazo porque disminuye el volumen intravascular. Los únicos que se deben usar para mantener la función renal son los de ASA. La ciclosfosfamida puede ser usada para los casos de nefritis lupica aguda que no responden a otras terapias. La hipertensión se debe manejar con fármacos de elección Labetalol o alfametildopa, los IECAS están contraindicados.[23]
4.5 Screening para trombofilias
La mayoría de los expertos coinciden con que el seleccionar las mujeres asintomáticas no es rentable por costo-efectividad. Por eso se ha llegado a la conclusión que el cribado de trombofilia puede ser útil en los siguientes cuatro grupos:
El colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG) sugiere que a estas mujeres se les debe ofrecer el cribado para trombofilias y aún más sabiendo que resultados positivos en éstas pruebas afectaría el embarazo. El hecho de detectar a tiempo a una paciente con trombofilia nos daría la oportunidad de prevenir eventos tromboticos durante la gestación con la profilaxis antiembolica, con el fin de evitar pérdidas recurrentes en el embarazo, RCIU, preeclampsia o eclampsia menor de 34 semanas y eventos tromboticos.
El colegio Americano de Patólogos en el consenso que realizaron en el 2001 concluyó y resumieron estos grupos en tres categorías principales:
El colegio Americano concluyó que a estas pacientes se les debe realizar un estudio completo de trombofilias incluyendo la búsqueda de la mutación del factor V de Leiden, protrombina 620210A, proteína C funcional, Proteína S funcional, antitrombina, aunque solicitar la Proteína C y proteína S durante el embarazo es muy controvertido por los diferentes cambios que se presentan con ellas durante la gestación mientras que el factor V Leiden se puede realizar en cualquier momento. Del mismo modo el anticoagulante Lupico y los niveles de anticardiolipina no cambian con el TEV agudo, pero debe ser confirmado a las 6 semanas de diferencia. (Tabla 7)[24]
El anticoagulante Lupico se puede medir por medio del TPTa (mayor de 6-10 segundos del valor de control), o por el veneno de víbora de Rossel o Tiempo de Koalín, la sensibilidad y especificidad de ésta prueba depende del reactivo que utilice el laboratorio.
Los Anticuerpos Anticardiolipinas son positivos cuando se encuentran niveles por medio de ELISA de IgG mayor de 15 UGPL e IgM mayor de 20 UMPL.
El dímero D tiene una sensibilidad del 85-97% y una especificidad del 35-45%.
Pacientes con serología con falsos positivos menor de 1/8 y con FTA-ABS negativos deben ser estudiados y sospechar algún tipo de trombofilia.
Aunque la evidencia no es sólida, las mujeres que han presentado un solo evento trombotico serio y que no se ha confirmado una trombofilia y esté considerando el embarazo o en el embarazo temprano se debe tener encuenta:
4.6 Manejo de las trombofilias en el embarazo
El embarazo, principalmente el periparto y el pos parto corresponde a los estados más trombogénicos de la mujer, por lo que durante su evolución se debe manejar con Anticoagulación profiláctica. La heparina es el fármaco de elección durante el embarazo. [26]La heparina no atraviesa la barrera placentaria por lo tanto es seguro para el embrión-feto. Tanto la heparina de bajo peso molecular como la heparina no fraccionada actúan principalmente uniéndose a la antitrombina para catalizar la molécula de unión y altera la actividad procoagulante de la proteasa.[27] Los regímenes que más se utilizan son los propuestos por la American College of Chest Physicians que están descritos en la tabla 7, estos autores proponen la tromboprofilaxis para los siguientes grupos clínico:(Tabla 8 ) [28](Tabla 9)
4.6.1 Heparina no fraccionada
La heparina no fraccionada aumenta la actividad de la antitrombina para el factor Xa y la trombina. Pacientes que han estado en manejo expectante con HNF cerca del término o al término, por lo general se puede utilizar sin ningún problema. La vida media de la HNF es corta, con un efecto anticoagulante de 8-12 horas. Es parcialmente reversible con el sulfato de protamina. Se han encontrado estudios que la administración reciente de HNF no es contraindicación para la analgesia epidural en el caso de que el tiempo parcial de tromboplastina no esté prolongado. Sin embargo la sociedad Americana de Anestesia recomienda que la administración de analgesia epidural se deba administrar 12 horas después de la última dosis de HNF. Pacientes con dosis de HNF de 5000 UD sc c/12 horas con TPT normal tienen menor riesgo de hematoma epidural.[30]
4.6.2 Heparina de bajo peso molecular
La vida media de la heparina de bajo peso molecular es más larga que la no fraccionada y no se puede revertir con sulfato de protamina. La analgesia regional se debe administrar entre las 8-24 de la última dosis de heparina de bajo peso molecular (HPBM) ya que el uso de la HPBM con la analgesia regional aumenta el riesgo de hematoma epidural, razón por la cual la paciente en la paciente cerca del término se debe cambiar la HPBM por heparina no fraccionada (HNF).[31] Si el parto o la cesárea están previstos para una fecha probable la HPBM se debe suspender 24 h antes del procedimiento.[32]
4.6.3 Warfarina
Es un antagonista de la vitamina K, su vida media es larga y su principal función es inhibir la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K durante 36-48 horas. La warfarina se debe interrumpir a corto plazo y ser reemplazada por heparina durante el embarazo, por sus efectos teratogénico en el embrión-feto que puede llegar a producir durante la embriogénesis a hipoplasia nasal y de las extremidades, epífisis punteada en un 5-10%, microcefalia, retardo mental, atrofia óptica, displasias de la línea media dorsal y ventral y atrofia cerebelosa, además durante el embarazo aumente el riesgo de hemorragias, y durante el posparto hemorragia posparto. El control se debe realizar con el INR hasta obtener un valor de 2.5-3.5.
4.7 Parto: Inducción del parto versus manejo espectante:
El principal beneficio de la programación del parto es evitar la aparición del trabajo de parto durante la Anticoagulación. Las pacientes que vienen con el parto programado ya sea para inducción o para cesárea y han estado en manejo con Heparina de Bajo Peso Molecular (HPBM) deben suspender el tratamiento 24 horas antes del procedimiento. Las pacientes que vienen en manejo con HNF y con TPT no prolongado tienen menos tasa de cesárea que las que vienen en tratamiento con HBPM ya que la HNF tiene menor riesgo de eventos hemorrágicos. El parto por cesárea se asocia con más riesgo de eventos tromboticos en el posparto que con el parto vaginal, por lo que esta via es de preferencia. Las pacientes con algún factor de riesgo para TEV persistente durante la cesárea deben tener una profilaxis farmacológica hasta 4-6 semanas posparto.[33]
4.8 Analgesia regional
La heparina subcutánea a dosis de 5.000 Ud c/12 horas no se asocia con mayor riesgo de hematoma epidural. Pacientes que han venido recibiendo heparina subcutánea profiláctica o terapéutica, la anestesia neuroaxial puede ser administrado cuando regresa a la normalidad el TPT.
De acuerdo al segundo consenso de la Sociedad Americana de Anestesia Regional sobre la anestesia neuroaxial y pacientes que reciben Anticoagulación con HPBM la administración de anestesia espinal o epidural no se debe realizar por lo menos 12 horas después de la última dosis de manejo profiláctico o por lo menos 24 horas después de la última dosis de HPBM terapéutica. Cuando se continúa la analgesia epidural, el catéter se debe retirar 2 horas después del parto. La heparina intravenosa se puede administrar 1 hora después de la anestesia neuroaxial, con el retiro del catéter de 2-4 horas después de la primera dosis de heparina.
4.10. Manejo preoperatorio de un paciente anticoagulado en el periparto y posparto
No hay ensayos clínicos que evalúan el momento óptimo para iniciar la Anticoagulación después del parto. Pero el momento ideal para reanudar la Anticoagulación profiláctica es a las 4-8 horas pos parto vaginal y de 8-12 horas después de una cesárea en ausencia de cualquier evidencia de hemorragia. De acuerdo con la Sociedad Americana de Anestesia la Anticoagulación terapéutica dos veces día se debe reanudar después de 24 horas en una paciente que se le había administrado analgesia epidural o espinal. La heparina se debe iniciar al mismo tiempo que la warfarina hasta obtener el rango deseado del INR y continuar solo con warfarina hasta 6 semanas período posparto. Pacientes que reciben tratamiento de Anticoagulación por tromboembolismo durante el embarazo el tratamiento se debe continuar por un período más prolongado aproximadamente 6 meses. Se debe incentivar a la Deambulación temprana posparto y al uso de botas de compresión en las pacientes con trombofilia para disminuir el riesgo de eventos tromboticos.[34] [35]
Tabla_9._Complicaciones_del_tratamiento_antitrombotico.png
5. CONCLUSION
Las trombofilias son un factor de riesgo para complicaciones durante el embarazo por lo que es importante identificar a estas pacientes durante la consulta preconcepcional o en la primera consulta del control prenatal, con el fin de poderdeterminar quién es candidata para iniciar la tromboprofilaxis.La Heparina de bajo peso molecular (HBPM) parece tener un efecto positivo en el resultado del embarazo después de los abortos recurrentes y disminución de la morbilidad y mortalidad materno-fetal. La detección de trombofilia puede ser justificada en mujeres con pérdida del embarazo y el tratamiento con HBPM puede ser considerado en pacientes con pérdida del embarazo y trombofilia.
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